类风湿关节炎合并肺间质性病变的临床特点及与抗环瓜氨酸肽抗体的相关性研究

杨金良 任占芬 罗寰 郑学军 赵亚君

类风湿性关节炎(RA)是临床常见的自身免疫性疾病，患者以关节滑膜炎为特征，关节疼痛肿胀反复发作，随着病程延长，关节内软骨和骨被破坏，进而出现关节功能障碍，是一种致残率较高的疾病[1-2]。同时，类风湿关节炎会累及其他脏器，有数据统计，10%～50%的患者会出现肺部并发症，合并肺间质性病变(RA-ILD)，严重影响了患者的生存质量。RA-ILD的发生机制尚未明确，部分研究认为与肺血管炎造成的毛细血管床损害有关[3]。抗环瓜氨酸肽抗体(CCP)是抗原的自身抗体，是RA早期诊断的一个高度特异性指标，单RA-ILD的临床特点与CCP之间的相关性研究较少。为了观察两者之间的关系，我院进行了本次研究，现报道如下。

资料与方法

一、患者选择

随机选择2015年10月至2016年10月之间于河北北方学院附属第一医院就诊的RA患者和RA-ILD患者各40例进行本次研究。RA患者为RA组，其中男性患者17例，女性患23例，年龄37～76岁，平均年龄(47.33±12.19)岁，病程3个月～14年，平均病程(3.74±1.06)年。RA-ILD患者为RA-ILD组，其中男性患者15例，女性患者25例，年龄44～83岁，平均(54.18±13.29)岁，病程3～27年，平均病程(5.44±2.39)年。本次研究报请医院伦理委员会研究并予以批准。

诊断标准[4]：RA：符合欧洲抗风湿病联盟(EU-LAR)2009年制定的RA诊断标准。ILD：符合美国胸科协会/欧洲呼吸协会(ATS/ARA)2000年制定的IPF诊断标准。

纳入标准[5]：(1)确定为RA或者RA-ILD诊断的患者。(2)完善相关检查，病例资料完整。(3)来诊前未经系统治疗，或者服用非甾体类抗炎药物。(4)对本次研究知情同意。

排除标准[6]：(1)有肺结核、肺部肿瘤、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、结节病等呼吸系统疾病。(2)尘肺、其他吸入性肺部病变。(3)已接受正规免疫抑制剂治疗的RA患者。(4)不同意参与本次研究的患者。

二、方法

1 研究方法 所有患者来诊后当日均给予类风湿因子(RF)、抗CCP抗体、C反应蛋白(CRP)、血沉(ESR)、血小板(PT)、IgA、IgG、C3、C4等实验室检查。所有检查均于本院生化实验室和常规实验室完成，由资深检验技师严格按照要求进行操作。取患者清晨空腹血5mL，静置30min后，使用3000r/min离心机离心15min，取上清液进行检测。抗CCP抗体采用ELISA法检测，试剂盒购自德国康润生物技术有限公司。RF、CRP、IgA、IgG、C3、C4采用免疫比浊法测定，ESR采用魏氏法测定，血小板技术采用电阻抗法测定。

2 分析指标 比较两组患者一般资料、实验室指标之间的差异。以患者是否并发ILD为因变量对患者进行Logistic多因素回归分析，观察影响ILD发病的相关因素。按照CCP抗体滴度进行分层，观察两组患者在不同滴度范围内所占比例，并进行比较。使用Pearson相关性分析，观察抗CCP抗体滴度和各指标之间的相关性。

三、数据处理

结 果

一、两组患者一般资料比较

RA-ILD组患者年龄、吸烟比例、病程、累及关节数量均高于RA组，具有统计学差异(P<0.05)，两组患者性别组成无明显差异(P>0.05)(见表1)。

表1 两组患者一般资料比较

二、两组患者实验室指标比较

RA-ILD组患者CCP水平高于RA组，且具有统计学差异(P<0.05)，两组患者其他实验室指标无明显差异(P>0.05)(见表2)。

三、影响RA患者并发ILD的Logistic多因素回归分析

以患者是否并发ILD为因变量对患者进行Logistic多因素回归分析，结果发现年龄、吸烟以及CCP水平是影响RA患者并发ILD的独立危险因素(见表3)。

表2 两组患者实验室指标比较

表3 影响RA患者并发ILD的Logistic多因素回归分析

四、不同CCP抗体滴度下两组患者所占比例分析

RA-ILD组患者≥300 IU/mL CCP抗体滴度所占比例为42.50%，明显高于RA组，且具有统计学差异(P<0.05)，其他滴度两组患者无明显差异(P>0.05)(见表4)。

表4 不同CCP抗体滴度下两组患者所占比例分析

五、抗CCP抗体滴度和影响RA患者并发ILD各指标之间的Pearson相关性分析

抗CCP抗体滴度与者年龄、吸烟、病程、累及关节均无相关性(P>0.05)(见表5)。

表5 抗CCP抗体滴度和影响RA患者并发ILD各指标之间的Pearson相关性分析

讨 论

类风湿关节炎是一种以炎性滑膜炎为主的系统性疾病，患者的手、足小关节出现侵袭性关节炎症，通常为对称性出现，可累及多个关节[7]。RA在女性的发病率为男性的2～3倍，可于任何年龄段发病，但是40～60岁为高发年龄段。患者可出现体重减轻、低热、乏力等全身症状，同时伴有晨僵、关节受累典型症状，此外，还可累及心脏、肾脏、呼吸系统、 神经系统、消化系统等多个脏器和系统。在呼吸系统并发症中，患者可出现胸膜炎、胸腔积液、肺动脉炎、间质性肺病等疾病，其中间质性肺病是最为常见，同时对患者呼吸系统损伤最为严重[8-9]。1948年的英国病理学家Ellman和Ball最早提出风湿性关节炎患者相关肺病变可能始发于风湿性关节炎的理论，此后RA-ILD被大量的研究所证实[10]。这部分患者肺部出现肺泡炎症以及间质纤维化，随着病情的进展表现为肺部弥散功能障碍，如果不及时治疗可能引发肺部感染甚至呼吸衰竭，有研究指出RA-ILD患者的死亡风险是单纯RA患者的3倍。

抗环瓜氨酸肽抗体(CCP)是以合成的环化瓜氨酸多肽为抗原的自身抗体，因为对RA的诊断特异性很高，所以被临床用于RA的早期诊断，其诊断的敏感性为50%～78%，特异性高达96%，也有研究证实抗CCP抗体也能够用于鉴别侵袭性和非侵袭性RA，但是在RA-ILD的诊断中应用较少，其水平与RA-ILD患者临床特点之间的相关性分析也较为少见[11]。

在本次研究中，RA-ILD组患者年龄、吸烟比例、病程、累及关节数量均高于RA组，具有统计学差异(P<0.05)，RA-ILD组患者CCP水平高于RA组，且具有统计学差异(P<0.05)，显示年龄较高、吸烟史、类风湿病程较长，累及关节数量较多的患者，患有RA-ILD的风险更高。以患者是否并发ILD为因变量对患者进行Logistic多因素回归分析，结果发现年龄、吸烟以及CCP水平是影响RA患者并发ILD的独立危险因素[12]。这是因为年龄越大的患者，身体素质往往较差，合并的基础疾病较多，因此更容易并发肺部疾病。马方伟，刘敏，孙燕玲，等研究认为[13]，年龄高于50岁的患者并发ILD的风险会明显升高。吸烟的患者肺部条件较差，因此也容易并发间质性肺病。抗CCP抗体高也是导致RA合并ILD的风险因素，类似的研究结果在发达国家也多有报道，并认为抗CCP抗体水平与RA-ILD的发病具有相关性，但是具体机制尚未明确。

RA-ILD组患者≥300 IU/mL CCP抗体滴度所占比例为42.50%，明显高于RA组，且具有统计学差异(P<0.05)，而在<5 IU/mL、5～149 IU/mL、150～299 IU/mL三个滴度范围内，RA组和RA-ILD组所占比例并无明显差异，说明在低滴度和中滴度CCP抗体水平中，RA-ILD患病风险不显著，但是如果CCP抗体滴度超过300 IU/mL，则RA-ILD的风险迅速升高，这与Yin等的研究结论相符[14]。在抗CCP抗体与类风湿关节炎合并肺间质性病变临床特点的相关性研究中，使用Pearson相关性分析后发现，抗CCP抗体滴度与患者年龄、吸烟、病程、累及关节均无相关性(P>0.05)。

在本次研究中，两组患者RF、CRP、IgA、IgG、C3、C4等类风湿因子和补体水平并无明显差异，说明上述因子并非影响RA合并ILD的风险因素，也说明RA患者肺部的病变与炎症反应并无直接关系，而抗CCP抗体水平的变化与RA的炎症反应也没有直接关系，主要与机体的免疫水平相关，这为类风湿关节炎合并肺间质性病变的病因探索提供了新的方向[15]。

综上所述，RA-ILD患者以年龄较高、有吸烟史、CCP水平较高为主要临床特点，因此对于这部分患者临床治疗中应该警惕肺间质性病变发病的风险，一旦发现，早期给予治疗，避免肺部炎症的加重，进而影响患者的肺部功能和生存质量。从CCP抗体上看，CCP抗体滴度≥300 IU/mL的患者更容易并发ILD，但是抗CCP抗体滴度与影响患者并发ILD的因素并无相关性，与患者的免疫能力相关性较高，这与类风湿性关节炎的免疫性疾病特性密切相关。因此抗CCP抗体不仅是RA早期诊断的重要依据，同时也应该警惕高CCP抗体滴度患者发生肺间质性病变的风险。