白细胞介素17家族成员在恶性肿瘤开发利用及专利检索战略分析

杨丽娟，闫 萌，葛 贺，冯新雨，李妍莉，刘艳波 (北华大学医学院,吉林 吉林 132013)

白细胞介素17(interleukin-17,IL-17)家族成员包括IL-17A～IL-17F 6种配体以及IL-17RA～RE 5种受体。IL-17A亦称IL-17,主要由CD4+T淋巴细胞分泌，能够诱导上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞合成及分泌IL-6、IL-8、粒细胞-巨噬细胞刺激因子、前列腺素E2等，并能促进细胞间黏附分子-1表达。虽然IL-17在机体的免疫、炎症、防御等方面的重要性已被确定，但其在恶性肿瘤中的潜在作用仍然未知。所以研究IL-17与恶性肿瘤的发生发展关系意义重大，为IL-17在恶性肿瘤的治疗和防御方面提供新思路，具有很广阔的开发前景。

1 IL-17家族与恶性肿瘤

1.1 胃 癌

胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤。Li等研究证明：胃癌中表达IL-17的细胞大多为TH17细胞；胃癌中IL-17表达水平在发生淋巴结癌转移的患者显著增高，与患者性别、年龄、肿瘤大小、TNM分期等无明显关系[1]。胃癌中IL-17表达水平与微血管生成正相关性，有研究证明：IL-17的高表达可以促进血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表达，进而增加血管密度，加速肿瘤的发展进程[2]。胃癌与幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)的慢性感染密切相关，还有研究比较各种细胞因子在Hp感染中发挥的作用，只有Th17分泌的IL-17所起的中和作用与Hp定植有关,表明IL-17免疫应答在抗Hp方面比其他因子更为重要[3]。已有实验证明胃癌患者IL-17 mRNA的表达水平高于健康人[4]，这可作为预测胃癌患者预后的独立危险因素。

1.2 肝 癌

肝癌在我国的病死率可位于前五。Tu等实验证明肝癌中主要的IL-17生成细胞是MCT+肥大细胞，这些细胞渗透可能促进血管生成肿瘤进展，并且发现肿瘤内IL-17+细胞和肿瘤内MCT+肥大细胞与较差的存活率相关，而后一个是独立的预后因子[5]。Gu等通过实验证明：IL-17介导肿瘤通过激活AKT途径,IL-6依次激活JAK2/STAT3和增强的抗创因子IL-8、MMP2和VEGF。因此针对IL-17和STAT3的疗法可以开发为抑制肝癌的潜在治疗方法[6]。IL-17和IL-17RE的高表达与肝癌的预后不佳有关,IL-17和IL-17RE作为肿瘤促进剂，可为肝癌的复发和转移的高危患者提供有用的预测，以及针对这种疾病的可能治疗靶点[7]。

1.3 肺 癌

肺癌是发病率和死亡率最高的世界性恶性肿瘤之一，此前有研究表明IL-17在肺癌的发生发展、免疫调节、临床诊断等方面都有重要作用。Gu等研究证明：IL-17通过NF-κB介导的ZEB1表达增加，进而促进肺癌细胞迁移和入侵，这为IL-17如何增强肺癌细胞的侵入性表型提供了新的见解，并认为以IL-17/NFκB/ZEB1通路为目标可能是预防肺癌入侵和转移的潜在治疗策略[8]。Kwiecien等通过研究发现在clBALF中Tregs、CTLA-4+Tregs和IL-17A浓度具有显著相关性，这一发现强调了BALF在治疗前评估肺癌患者免疫状态的有用性[9]。

1.4 膀胱癌

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤。有研究证明膀胱癌患者较对照组患者血清IL-17水平高，IL-17水平升高后，可以引起膀胱癌中相关组织及细胞的坏死。IL-17还可介导VEGF吸引更多的炎症细胞进入恶性组织。炎症和结构细胞的变化可能与IL-17家族细胞因子的可变表达有关，而增加的血液内皮细胞和成纤维细胞可能与膀胱癌相关发生和发展[10]。

2 IL-17家族专利检索及战略分析

2.1 专利现状分析

IL-17家族成员与传染病、自身免疫性疾病和癌症等的发生发展密切相关。目前国内外有多项关于IL-17家族相关成员、IL-17家族成员拮抗剂的专利，主要集中在结构、功能等方面,可开发、利用于传染病、自身免疫性疾病和癌症等诊断与治疗，因此对IL-17家族与恶性肿瘤的专利开发具有重要意义。通过检索IL-17的相关专利发现：关于IL-17有关的专利主要由国外不同的机构申请，而国内关于这方面的专利相对较少。利用IL-17作为关键词进行检索，共靶向2437条国外专利，首个有关IL-17的专利自1996年获得批准，而后授权逐渐增加，至2014年达到高峰，而后成下降趋势，IL-17有关专利按时间分布趋势见图1。以IL-17作为关键词进行检索，发现IL-17可用于抗原、抗体、信号转导等多个领域，其分类如图2所示。

以IL-17作为关键词，检索其在学科分布情况。结果显示：IL-17家族成员主要分布于有机化学、化学、药学和生物学等领域，在这四个领域的分布接近80%。其次是在呼吸系统疾病、内分泌及全身疾病和临床医学等领域的分布占有一定比例，而IL-17家族成员在肿瘤学所占的比例相对较小，其分布规律如图3所示。

以IL-17和cancer为关键词，共检索到国外专利37篇，成双峰式分布，在2009年和2017年获得授权较多。主要集中在化学、有机化学、药学和生物学等领域(图4)。

图 1 以IL-17为关键词进行检索，年度专利分布情况

图 2 以IL-17为关键词进行检索，总体分布情况

图 3 以IL-17为关键词进行检索，学科布局分布情况

图 4 以IL-17和cancer为关键词进行检索，年度总体分布

2.2 专利的战略分析研究

通过检索IL-17家族成员的学科分布情况，发现IL-17家族成员与肿瘤的关系集中在化学、有机化工、药学、仪器仪表工业和生物学等领域，是目前研究的热点之一。IL-17可以直接或间接诱导多种细胞因子、趋化因子、炎症因子和抗微生物蛋白来识别介导自身免疫和慢性感染的靶基因。通过分析IL-17家族成员与肿瘤的关系可知：IL-17家族成员尤其是IL-17A可用于临床诊断与治疗，尤其对恶性度高，易于转移的实体肿瘤尤为重要，这对于疾病的治愈有重要作用，因此对IL-17家族的专利开发应刻不容缓。

2.3 专利保护

专利具有一定的创造性，凝聚了当前先进科学的产物和人类敏锐的思维，各国对专利的重视程度不言而喻。IL-17是目前的研究热点，与许多疾病发生发展关系密切，对IL-17家族专利的开发对临床治疗起到重要推动作用。因此应完善以专利保护为主体的IL-17家族知识产权法律保护制度，形成完善、全面的保护体系，对侵犯专利权的行为进行法律的惩罚和制约。专利的保护具有地域性，对专利全面的保护可以在不同区域申请专利。

3 结 论

IL-17家族在临床治疗具有重要作用，尤其与恶性肿瘤的发生发展的关系。因此IL-17家族的专利开发利用前景十分广阔。通过文献及专利检索，了解IL-17家族的开发利用现状，进一步开发IL-17的可能功效，为IL-17在临床治疗上发挥更重要的作用奠定基础。