血清脑源性神经营养因子对米氮平抗抑郁疗效的预测价值

程文桃 林瑞钱 陈红岩 林涌超 郑榕艳 高明 郭少楠 郑典诚 陈元生

抑郁症是全球范围内导致残疾的主要疾病之一，即使经过规范化治疗后仍有近三分之一患者未能获得临床缓解[1]。为避免经过长时程费力治疗却最后发现无效的结局，有必要探索能预测抗抑郁疗效的途径。脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是由大脑神经元细胞和胶质细胞合成、释放的神经营养因子家族成员之一，对中枢神经细胞成熟、突触形成与可塑性及神经信号传导都有重要作用，并与包括抑郁症在内的多种精神疾病有关[2-3]。自从“神经营养假说”成为抑郁症发病机制假说之一[4-5]，BDNF 也受到持续关注。临床观察发现抑郁症患者BDNF 水平均低于正常人，经过服用抗抑郁药物治疗后BDNF 水平提高，抑郁症状也随之改善[3，6-9]。这些结果表明BDNF 可能与抑郁症发病/复发及治疗存在密切相关性，是抑郁症诊断和治疗评估的可能候选生物学标志物。基于以上证据，本研究在课题组既往工作基础上[10]，通过比较抗抑郁药物治疗前后血清BDNF 水平变化，初次探讨血清BDNF 水平的早期改善对抑郁症患者后期疗效的预测价值。

1 对象与方法

1.1 对象

招募来自福州神经精神病防治院就诊的抑郁症患者（2015 年9 月—2018 年8 月），年龄18 ～70 岁，符合ICD-10 抑郁症诊断标准[11]，且目前为不伴有精神病性症状的抑郁，近3 个月内未经过物理治疗或口服抗抑郁药物治疗，17 项汉密尔顿抑郁量表（17-items Hamilton depression rating scale，HAMD-17）总分≥21 分，并且能理解和服从本研究方案。排除有其他重性精神病、精神活性物质所致精神障碍以及严重神经系统疾病者（如：感染、痴呆、卒中等），或病情严重需要配合电休克治疗的，或有HAMD-17评分或BDNF 检测缺失者。

干预药物：米氮平，是去甲肾上腺素能和特异性5-HT 受体拮抗机制的新型抗抑郁药物，本研究采用我国哈尔滨三联药业产品，商品名为米尔宁（国药准字H20060702），规格15 mg/片。按照其说明书常规给药，根据患者耐受性，尽快达到治疗量。根据需要，允许处方镇静安眠药。

共获得合格病例60 例，女性有36 例（60.0%），以中老年为主，平均年龄（57.6±8.9）岁，平均病程（2.6±1.1）月，城镇人口为38 例（63.3%），终点米氮平治疗剂量为7.5 ～30 mg/d，平均（19.5±6.2）mg/d。

1.2 方法

（1）资料收集：基于研究设计、病例纳入标准、调查指标和量表评分等，组织课题组成员参加统一培训，收集患者相关资料、随访数据和检测样本。

（2）精神症状评估与疗效判断：以HAMD-17 为症状评估工具，治疗随访期定为8 周。首先于入组时获得基线评分，在米氮平治疗后的第2、4、8 周重复测评。按照传统习惯，我们以该量表减分率50%作为治疗有效与无效的界值，如果随访终点时HAMD-17 总分小于8 分，可评定为病情缓解。

（3）BDNF 检测：BDNF 检查与HAMD-17 量表评分在同日进行，分别于基线及治疗后第2、4、8 周重复测评。于上午空腹时抽取患者静脉血置于普通血生化管（可与常规生化检查同步），常规离心后取其上清液1mL，转入超低温冰箱-80℃保存。BDNF检测采用酶联免疫吸附法，试剂盒由无锡市东林科技发展有限公司提供，检测操作过程严格按照试剂盒说明书。

我院医学伦理委员会已讨论通过本研究方案。

1.3 统计学分析

资料统计分析在SPSS 17.0 版本软件平台进行。计数资料以（n，%）描述，组间比较采用χ2检验，正态分布数值变量（HAMD-17评分、BDNF 水平）以（）表示，组间比较采用独立样本t 检验。评估终点BDNF 浓度变化值与HAMD-17 总分变化值的关联性采用Pearson双变量相关性分析，以受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）的 曲 线 下 面 积（area under ROC curve，AUC）计算第2 周BDNF 浓度变化对终点疗效（病情好转或缓解）的预测值。

2 结果

2.1 疗效及BDNF 变化分析

治疗到终点，治疗有效44 例（73.3%），其中包括病情缓解者25 例。与基线相比，HAMD-17 评分从第2 周开始逐渐减少，提示抑郁症状减轻，并持续到终点；而BDNF 水平也从第2 周开始明显升高，并持续到终点。以上差异均有显著统计学意义（P ＜0.05，见表1）。

2.2 相关性分析

在基线，BDNF 水平与HAMD-17 总分呈显著负相关，相关系数r=-0.72（P=0.017）。到终点，BDNF 浓度变化值（7.34±2.56）ng/mL 与HAMD-17 总分变化值（18.1±5.6）分也呈显著负相关（r=-0.74，P=0.011）。

2.3 诊断效能

ROC 曲线分析显示，第2 周末BDNF 水平对预测终点达到抑郁缓解或好转的效能，获得AUC 值分别为0.78（95%CI 0.66 ～0.89）、0.70（95%CI 0.60 ～0.80）。以血清BDNF 值不同诊断界值可获得的预测值详见表2。

3 讨论

总体而言，常规的单一抗抑郁药物治疗，好转率约为三分之二，可能仍有约30%患者未能获得临床缓解[12]，而且抗抑郁药物真正起效需要数周或更多[9]。抗抑郁药物的早期起效不仅能减少抑郁症患者痛苦体验、消极自杀风险和医疗护理风险，也可增强患者的治疗信心和依从性。既往研究已发现早期精神症状改善可有效预测抗抑郁药物后期疗效[1]，但既往研究常常以各种抑郁症状评定量表为评价工具，而量表评定可能受到量表类型、使用者经验与主观性、患者的配合度以及病情波动性等因素的影响，所以亟需新找到一种公认、可行、客观的预测指标。

本研究结果表明，治疗前血清BDNF 水平与抑郁病情呈显著负相关，米氮平治疗后血清BDNF 水平升高，病情改善，BDNF浓度变化与HAMD-17 总分变化亦存在紧密相关，这些发现与既往文献报道相一致[2-3,6,8,13]。而且，Lee BH 等研究[14]进一步补充，在维持治疗阶段获得缓解者血清BDNF 水平已经恢复正常，而未获得缓解者BDNF 水平低于正常人；Lee HY 等研究[15]发现抗抑郁药物治疗有效者在6 ～8 周后BDNF 仍在回升，而治疗无效者无类似反应；而Tadić 等[16]也报道，如果抗抑郁药物治疗7 ～14 天后血清BDNF 无反应，提示该治疗可能导致失败的结局。由于本研究样本量较少，统计学效力较低，放弃对以上研究的重复验证。

基于以上BDNF 与抑郁症病情的良好关联性，我们不难理解血清BDNF 水平的早期改善可能预示着抗抑郁药物的后期疗效[3]。在本研究，治疗2 周后血清BDNF 变化值对终点获得病情缓解的预测能力是相当乐观的，AUC 值达到0.78，这可能说明BDNF 水平升高对预示病情缓解具有重大意义。在抗抑郁药物作用下，相关脑区做出敏感应答而促进BDNF 表达[17]，才有望最终获得抑郁症状的缓解，也从反面支持了上述Lee BH 和Tadić 的研究结论。但是，治疗第2 周血清BDNF 变化对终点获得病情好转的预测能力是相当一般的，AUC 值仅约0.70，说明抑郁症的发病机理与影响因素是复杂而未知的，除了现有的BDNF 以及诸多神经递质学说，我们仍需继续探索。

表1 各时点HAMD-17、血清BDNF 水平变化（）

表1 各时点HAMD-17、血清BDNF 水平变化（）

注：*与基线水平比较

项目 时点 评估 t 值 P 值HAMD-17 评分（分） 基线 29.4±6.4 2 周末 26.5±6.0 2.56* 0.012 4 周末 18.5±5.5 10.00* 0.000 8 周末 11.4±5.6 16.40* 0.000 BDNF 浓度（ng/mL） 基线 25.32±8.60 2 周末 28.53±8.93 2.00* 0.047 4 周末 30.96±9.56 3.40* 0.001 8 周末 32.66±10.68 4.15* 0.000

表2 第2 周末不同BDNF 界值对终点疗效的预测值（n=60）

总之，血清BDNF 对抑郁症患者的预后具有一定的预测价值，是临床可以考虑的预测指标。但是，由于BDNF 在抑郁症病理生理的机制尚未完全明晰以及还没有完全统一的BDNF 检测标准，仍然需要进一步深入研究加以验证。