动态危险度评估在中高危无远处转移性分化型甲状腺癌患者随访中的意义

刘杰蕊，刘延晴，李 慧，梁 军，林岩松

1青岛大学附属医院肿瘤科，山东青岛 266003 2中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院核医学科，北京 100730

分化型甲状腺癌患者(differentiated thyroid cancer，DTC)总体预后较好，肿瘤相关死亡率仅为0.4/10万[1]，因此人们更关注其复发风险。前期临床中主要依据复发风险分层系统单时点静态评估患者的复发风险，研究显示术后中危和高危患者经初始治疗[甲状腺全切+131I治疗+促甲状腺激素(thyroid stimulated hormone，TSH)抑制治疗]后无病生存率分别为52%～64%和31%～32%[2-4]。随着疾病自然转归及其对后续治疗做出的不同反应，患者的复发风险在不断发生变化，因此，2015年美国甲状腺学会(American Thyroid Association，ATA)指南首次提出动态评估治疗反应及危险度再分层的标准，该动态危险度评估体系(dynamic risk assessment system，DRAS)纳入了血清学和影像学指标实时动态评估DTC患者的复发风险及临床转归。本研究报道初始复发风险分层为中高危的无远处转移DTC患者经初始治疗后早期(6～12个月)和随访期末的动态危险度变化。

对象和方法

对象选取2006年8月至2014年10月在北京协和医院核医学科行131I治疗后中高危DTC患者862例，经筛查纳入满足以下全部标准者184例(中危 111例、高危73例)。纳入标准：(1)所有患者均接受双侧甲状腺全切手术，术后行131I治疗及持续TSH抑制治疗；(2)所有患者在初始治疗后早期(<12个月)均无发现远处转移；(3)随访时间至少达4年以上，并且具备治疗前、后的血清学及影像学详尽随访数据；(4)为避免对甲状腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)结果造成干扰，患者血清甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TgAb)控制在115 U/ml以下[5]。其中男70例、女114例，平均年龄(39.63±11.54)岁(15～70岁)。中位随访时间为69个月(48～144个月)。

方法根据2009年ATA分化型甲状腺癌治疗指南，对患者的DTC复发风险进行分层，将中高危患者纳入研究。排除远处转移的患者。患者复发危险的确定方法包括手术后病理结果及影像学评估。TSH抑制治疗指手术后或131I治疗后应用甲状腺素将TSH抑制在正常低限或低限以下、甚至检测不到的程度，一方面补充DTC患者所缺乏的甲状腺激素，另一方面抑制DTC细胞生长。DRAS监测包括血清学监测(Tg、TgAb和TSH水平测定)和影像学监测(131I全身显像、胸部CT、颈部超声等)。根据2015年ATA指南提出的DRAS可将患者131I治疗后的疗效反应分为疗效良好(excellent response，ER)、疗效不确切(indeterminate response，IDR)、血清学疗效欠佳(biochemical incomplete response，BIR)和结构学疗效欠佳(structural incomplete response，SIR)。评估初始治疗后早期(6～12个月)的疗效反应将患者分为2组：早期ER(ER1)组(n=113)和早期疗效欠佳组(包括IDR和BIR) (n=71)，随访期末的疗效反应分为随访期末ER(ER2)组和随访期末疗效欠佳组。观察所有患者及亚组分析中危和高危组患者经初始治疗后在早期和随访期末时获得ER和疗效欠佳的比例变化。所有患者131I治疗准备和方案制定均参照ATA指南及2014版131I治疗分化型甲状腺癌指南[6]。Tg和TgAb的测定采用电化学发光免疫分析法(美国罗氏公司，E170)，检测范围分别是0.040～1000 μg/L和10～4000 U/ml。

中危和高危的标准和定义

中危符合以下特征之一者：光学显微镜下可见的甲状腺周围软组织侵犯；清甲后行131I全身显像可见颈部淋巴结转移或甲状腺外异常放射性摄取；肿瘤为侵袭性组织学亚型(如高细胞型、柱状细胞型、实性亚型、弥漫硬化型、低分化型等)或有血管侵犯。

高危符合以下特征之一者：肉眼可见肿瘤侵犯周围组织或器官；肿瘤未能完全切除，术中有残留；伴有远处转移；131I治疗前刺激性甲状腺球蛋白(preablative stimulated thyroglobulin，ps-Tg)水平>52.75 ng/ml提示远处转移的可能[7]。

治疗疗效反应的分类及定义

ER：影像学阴性且抑制性Tg<0.2 ng/ml或TSH刺激性Tg<1 ng/ml。

IDR：无特异性影像学阳性发现或甲状腺床轻度放射性摄取，抑制性Tg<1 ng/ml或刺激性Tg<10 ng/ml；在缺乏结构或功能影像学证据下TgAb稳定或逐渐下降。

BIR：影像学阴性且抑制性Tg>1 ng/ml或刺激性Tg>10 ng/ml或 TgAb 持续升高。

SIR：结构或功能影像学阳性，任何Tg+/-或TgAb+/-水平。

统计学处理采用SPSS 23.0统计软件。采用两组独立样本t检验、χ2检验和Mann-WhitneyU检验分别比较两组患者的年龄、性别、颈部淋巴结转移、肿瘤大小、多灶性、腺外侵犯、ps-Tg水平等特征的差异。采用χ2检验比较中危组ER1率和高危组ER1率、中危组ER2率和高危组ER2率。采用配对χ2检验比较中危组的ER1和ER2率、高危组的ER1和ER2率。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般临床病理特征与ER1组患者相比，早期疗效欠佳组具有较大的肿瘤直径(U=2771.500，P=0.000)、易于腺外侵犯(χ2=4.070，P=0.044)以及更高的ps-Tg水平(U=1367.500，P=0.000)；而在性别(χ2=0.099，P=0.753)、年龄(t=1.134，P=0.259)、颈部淋巴结转移(χ2=1.748，P=0.186)和多灶性(χ2=0.352，P=0.553)方面差异无统计学意义(表1)。

所有患者ER和疗效欠佳比例变化在初始治疗后，随访期末的ER(ER2)率较早期(6～12个月)的ER(ER1)率显著上升(61.4%比73.9%，P=0.000)，但早期疗效欠佳(IDR和BIR)的患者中40.8%在随访期末转变为ER2(31%仅经过TSH抑制治疗，9.8%经过再次手术或131I治疗)，59.2%患者在随访期末时仍评估为疗效欠佳(40.8%IDR和BIR患者在随访期末仍评估为IDR和BIR)；而ER1患者中有4.4%(5例)在随访期末转变为IDR和BIR及0.8%(1例)出现颈部淋巴结复发，94.8%在随访期末仍评估为ER2。

中危和高危患者ER和疗效欠佳比例变化在初始治疗后，两组患者获得ER的比率均增高。但中危组ER1率和ER2率均明显高于高危组(P均=0.001)(表2)。中危组患者随访期末的ER2率较早期的ER1率增高(P=0.011)，早期疗效欠佳患者中56.2%在随访期末转变为ER2(43.8%经过TSH抑制治疗，12.4%经过再次手术或131I治疗)，43.8%患者在随访期末时仍评估为疗效欠佳；而ER1患者中有6.3%(5例)在随访期末出现IDR、BIR和SIR，其中1例出现颈部淋巴结复发，这部分患者在随访期末或随访过程中均未进行规范化的TSH抑制治疗(TSH在0.56～10.35 μIU/ml)，93.7%在随访期末仍评估为ER2。高危组患者随访期末的ER2率较早期的ER1率增高(P=0.006)，早期疗效欠佳患者中28.2%在随访期末评估为ER2 (20.5%经过TSH抑制治疗，7.7%经过再次手术或131I治疗)，而71.8%患者在随访期末时仍评估为疗效欠佳；ER1患者中仅有1例在观察期末出现IDR，其随访过程中TSH抑制治疗欠规范(TSH达2.736 μIU/ml)，而97%在随访期末仍评估为ER2。

表1 两组患者临床病理特征比较Table 1 Comparisons of clinicopathological characteristics between two groups

Ps-Tg：清甲治疗前刺激性甲状腺球蛋白
Ps-Tg：preablation stimulated thyroglobulin

表2 中危和高危患者在早期和随访期末疗效反应的变化[n(%)]Table 2 Changes of response to therapy at initial (6-12 months) and final assessments in intermediate and high-risk patients[n(%)]

讨 论

以往的评估体系以患者治疗前的静点情况作为评价依据，未强调治疗干预及实时动态评估对患者状态及其治疗和随访的指导意义。与经典的美国癌症联合委员会与国际抗癌联盟制定的TNM分期和ATA复发风险分层相比，DRAS修正了以往DTC诊疗决策中对DTC患者静态的管理理念，一方面可以更客观、准确地预测DTC患者的复发和死亡，另一方面在长期随访中动态评价，及时调整治疗方案。研究显示，清甲治疗后 6～18个月内经评估呈现 ER 的患者，在其后长达 5～10 年的随访中，疾病复发风险明显降低，复发率为1%～4%[8-10]，依据上述研究结果对动态评估达到ER的人群建议可放松随访的频率和强度，放宽TSH抑制治疗的目标，以避免过度医疗及额外的心理负担。

本研究侧重观察初始中高危无远处转移患者经初始治疗后在早期和随访期末时ER和疗效欠佳的动态变化，根据DRAS将初始治疗早期的疗效反应分为早期疗效良好(ER1)和早期疗效欠佳两组，分析比较两组的临床病理特征，结果表明较高的ps-Tg水平、较大的肿瘤直径以及伴有腺外侵犯的患者更难于获得ER。但约1/3的早期评估未达ER的患者仅在TSH抑制治疗下逐渐转归达到ER，亚组分析提示中危尤其是处于IDR的患者是这部分“自然转归ER”的主要贡献人群(63.6%)，高危患者占这部分人群的36.4%，提示对于部分早期未达ER者尤其是中危患者可不急于给予再次131I治疗等积极的干预措施，其仍有可能通过后续的TSH抑制治疗获得ER。这与Vaisman[11]和Hirsch[12]等的研究结果相似，发现部分血清学缓解不佳(Tg<1 ng/ml)且影像学阴性的患者在后续的随访监测过程中可自发下降达到无病生存状态。此外，虽然早期达到ER的患者在后续随访监测中复发风险较低，但仍有6例(5.2%)患者在随访期末由ER转变为IDR、BIR甚至SIR，其中经病理学证实1例中危患者在随访期末出现颈部淋巴结复发，分析其原因，发现可能与患者131I治疗后随访过程中TSH抑制治疗欠规范(TSH波动于0.56～10.35 μIU/ml)并未及时随诊纠正有关。此外，早期病灶较小或者超声科医师诊断水平不一而未能及时发现结构学异常亦是导致这种变化的原因之一。本研究采纳的DRAS主要包括血清学及影像学评估，但应意识到这两方面的评估均会受到灵敏性、特异性的限制而影响其预测价值，如血清学Tg预测疾病的阴性预测价值为95.0%～98.6%[13-15]，而血清学Tg结合颈部超声可进一步提高灵敏性和阴性预测价值[16-18]，提示低水平Tg仍需结合影像学检查，以提高监测准确率并及时探测到疾病复发及决策后续治疗。针对BIR患者的研究显示，其10年生存率仍接近100%[11，19]，本研究亦显示血清Tg水平稳定或下降趋势且未发现明确影像学证据的早期IDR及BIR患者在后续TSH抑制治疗和定期随访下，经过较长时期随访观察后预后仍相对较好，因此，对于随访期末再评估为IDR和BIR的患者可继续随访监测而暂不给予积极干预措施。

综上，本研究观察中高危无远处转移DTC患者经初始治疗后早期和随访期末的动态危险度变化。结果表明部分早期评估未达ER的患者，可能在后续TSH抑制治疗下逐渐转归获得ER；而在后续的随访监测中TSH未规范抑制时可能使ER患者转变为疗效欠佳。实时动态危险度评估有助于及时了解疾病复发风险并调整后续的治疗及随访方案。