H2受体拮抗剂治疗过敏性紫癜肾炎的临床效果观察

汪爱平 胡淑凡 朱玉霞 管丽君 贾黎红

过敏性紫癜（henoch-schtinlein purpura，HSP）是非血小板减少性紫癜，由皮肤、关节、胃肠道或泌尿生殖道的急性或慢性过敏性症状和血管炎症引起[1]。严重的HSP可持续存在，并发展为慢性肾小球肾炎，即过敏性紫癜肾炎（henoch-schtinlein purpura nephritis，HSPN）[2-3]。HSPN好发于男性，常发生于3～7岁的儿童，其发生机制可能与过敏或自身免疫系统障碍有关。目前临床常采用对症支持治疗HSPN，如用皮质类固醇缓解水肿，镇痛药物缓解疼痛，或给予硫唑嘌呤缓解肾功能异常等[4]。有研究指出，H2受体拮抗剂可能通过竞争性拮抗组胺以改善HSPN患儿的血管通透性，达到减轻水肿和出血的目的[5]。基于此，本研究旨在观察两种不同H2受体拮抗剂治疗HSPN患儿的效果，以期为该疾病的临床治疗提供参考，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2013年8月至2018年3月在杭州市儿童医院接受治疗的HSPN患儿99例，均符合《儿科学》中关于HSP的诊断标准[6]。纳入标准：为初发病例；年龄4～12岁；本次治疗前未接受过相关治疗，或未使用抗生素、免疫抑制剂、糖皮质激素治疗；尿液检查异常，但非IgA肾炎、其他紫癜或系统性红斑狼疮等疾病；患儿依从性高且愿意接受随访。排除标准：患遗传性疾病；机体代谢异常患儿；治疗前服用过影响机体免疫功能的药物，或接受过免疫功能相关治疗；患严重感染。其中33例患儿采用常规治疗，为对照组；33例患儿采用常规治疗加H2受体拮抗剂法莫替丁治疗，为观察1组；另33例患儿采用常规治疗加H2受体拮抗剂法西咪替丁治疗，为观察2组。对照组男17例，女16例；年龄2～14（8.02±2.11）岁；病程 3～14（9.56±2.62）d；急性肾炎 8 例，单纯血尿或蛋白尿23例，肾病综合征2例。观察1组男19 例，女 14 例；年龄 3～15（7.98±1.79）岁；病程 5～16（10.01±3.07）d；急性肾炎8例，单纯血尿或蛋白尿24例，肾病综合征1例。观察2组男19例，女14例；年龄2～15 岁（9.03±2.25）岁；病程 5～15（9.85±2.71）d；急性肾炎9例，单纯血尿或蛋白尿22例，肾病综合征2例。3组患儿一般资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患儿家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 对照组治疗方法 对照组患儿采用常规治疗，包括维生素C（陕西博森生物制药股份集团）静脉注射2.0～4.0g/d，给予氯雷他定片[拜耳医药（上海）有限公司]口服，1次/d，5.0～10.0mg/次；复方芦丁片（上海朝晖药业有限公司）口服，3次/d，2.0mg/次；维生素E（浙江医药股份有限公司新昌制药厂）口服，3次/d，100mg/次；双嘧达莫片（亚宝药业集团股份有限公司）口服，3次/d，0.7～1.7mg/次；外加持续抗过敏、抗氧化、抗凝治疗等。对于存在消化、关节症状和肾脏受累的患儿给予地塞米松（上海通用药业股份有限公司）静脉滴注，0.3～0.5mg/kg，症状缓解后给予泼尼松口服（浙江仙琚制药股份有限公司），0.5～1.0mg/kg。

1.2.2 观察组治疗方法 观察1组患儿在对照组患儿常规治疗的基础上给予法莫替丁（开封康诺药业）静脉滴注2次/d，初始剂量为每次0.5mg/kg；1～2周后改为法莫替丁片[安斯泰来制药（中国）有限公司]口服，维持用量为0.4mg/kg，1次/d，连续服用2周。观察2组患儿在对照组患儿常规治疗的基础上加用西咪替丁（广州白云山明兴制药有限公司）+5%葡萄糖溶液静脉滴注，初始剂量为每次10mg/kg，2次/d；1～2周后改为西咪替丁片（中美天津史克制药有限公司）口服，每日15～20mg/kg，分3次服用，连续服用2周。

1.3 观察指标

1.3.1 临床表现 观察治疗期间患儿临床症状的变化，记录相关事件和时间。其中包括紫癜消退时间、腹痛消退时间、关节肿痛消退时间和尿常规检查结果异常情况。治疗期间，尿常规检查1次/周。

1.3.2 临床疗效 （1）短期疗效评估标准：用药3d后无新的紫癜出现，1个月后临床症状消失，尿常规检查结果正常，判断为显效；用药1个月后临床症状消退明显，尿常规检查结果偶见异常，判断为有效；用药1个月后临床症状无明显变化或持续恶化，或紫癜消退后复发，判断为无效。（2）长期疗效评估标准：紫癜消失且临床症状完全缓解，尿常规检查正常，免疫功能无异常，随访1年无复发，判断为显效；紫癜基本消失，临床症状缓解，尿常规检查偶见红细胞，免疫功能无异常，随访1年偶有反复，判断为有效；紫癜无消失，临床症状未见缓解甚至恶化，尿常规和免疫功能无改善，随访1年可见复发，判断为无效。显效、有效视为总有效。

1.3.3 免疫功能 在患儿刚入院时、疗程结束后，使用免疫荧光法检测T细胞亚群CD4+、CD8+百分率和CD4+/CD8+比值；使用免疫比浊法检测免疫球蛋白IgA、IgG和IgM水平。全部操作按照试剂盒说明书进行，由同一组操作人员完成。

1.4 统计学处理 应用SPSS22.0统计软件。计量资料以±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验。计数资料以频数和构成比表示，多组比较采用χ2检验或Kruskal-Wallis H检验，组间两两比较采用χ2分割法或Wilcoxon秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患儿临床表现观察结果比较 3组患儿紫癜消退、腹痛消退和关节肿痛消退时间比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），其中观察1组和观察2组患儿上述3项指标均明显短于对照组（均P＜0.05），而观察1组和观察2组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗期间，3组患儿尿常规异常发生率比较差异有统计学意义（P＜0.05），观察1组和观察2组尿常规异常发生率均低于对照组（均P＜0.05），而观察1组和观察2组比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 3组患儿临床表现观察结果比较

2.2 3组患儿临床疗效比较

2.2.1 3组患儿短期临床疗效比较 治疗1个月后，3组患儿治疗总有效率比较差异有统计学意义（P＜0.05），观察1组和观察2组治疗总有效率均高于对照组（均P＜0.05），而观察1组和观察2组比较差异无统计学意义（P ＞0.05），见表 2。

表2 3组患儿短期临床疗效比较[例（%）]

2.2.2 3组患儿长期临床疗效比较 随访1年后，3组患儿治疗总有效率均较治疗1个月时有所下降，3组患儿治疗总有效率比较差异有统计学意义（P＜0.05），观察1组和观察2组治疗总有效率均高于对照组（均P＜0.05），而观察1组和观察2组比较差异无统计学意义（P ＞0.05），见表 3。

2.3 3组患儿治疗前后免疫功能比较

2.3.1 3组患儿治疗前后T细胞亚群水平比较 组间比较，治疗前 3 组患儿 T 细胞 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后3组患儿 T细胞 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），观察1组和观察2组CD4+、CD4+/CD8+水平均较对照组明显升高（均P＜0.05），CD8+水平均较对照组明显下降（均P＜0.05），而观察1组和观察2组比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。组内比较，观察1组和观察2组患儿治疗后CD4+、CD4+/CD8+水平均较治疗前升高（均P＜0.05），CD8+水平均较治疗前明显下降（均P＜0.05）；而对照组患儿治疗前后 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较差异均无统计学意义（均 P ＞0.05），见表 4。

表3 3组患儿长期临床疗效比较[例（%）]

2.3.2 3组患儿治疗前后免疫球蛋白水平比较 组间比较，治疗前3组患儿免疫球蛋白IgA、IgG和IgM水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后3组患儿免疫球蛋白IgA、IgG水平比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），观察1组和观察2组IgA、IgG水平均较对照组明显下降（均P＜0.05），而观察1组和观察2组比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），3组患儿治疗后IgM水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。组内比较，观察1组和观察2组患儿治疗后IgA、IgG水平均较治疗前明显下降（均P＜0.05），而对照组治疗后IgA、IgG水平与治疗前比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；3组患儿治疗前后IgM水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表5。

3 讨论

H2受体是组胺受体的一种分型，其激动可呈现出抑制现象，其拮抗剂竞争性地与位于顶细胞基底外侧膜上的H2受体结合，阻断组胺的影响[7]。另一方面，因H2受体拮抗剂为组胺同源物，它能与T细胞上的H受体结合，影响免疫调节作用[8]。这种竞争性抑制作用还会使壁细胞产生环磷酸腺苷（cAMP），并响应于刺激物。H2受体拮抗剂包括雷尼替丁、法莫替丁和西咪替丁等[9]。目前H2受体拮抗剂常应用于消化系统，如消化性溃疡疾病、胃食管反流疾病、胃灼热和消化不良的治疗和管理[10-11]。法莫替丁和西咪替丁治疗HSPN的临床研究不多，故本研究将这两种H2受体拮抗剂应用于4～12岁HSPN患儿。结果显示，在常规治疗基础上加用法莫替丁或西咪替丁后，患儿紫癜消退、腹痛消退和关节肿痛消退时间均明显缩短，尿常规异常发生率明显下降。这说明，在常规治疗基础上给予H2受体拮抗剂能够明显缩短患儿临床症状消退时间。

表4 3组患儿治疗前后T细胞亚群水平比较

表5 3组患儿治疗前后免疫球蛋白水平比较

CD8+T细胞是细胞毒性T细胞，其在胸腺中产生并表达T细胞受体[12]。这种细胞表达的CD8为二聚体共受体，通常由一条CD8α和一条CD8β链组成。CD8+T细胞识别所有有核细胞中发现的组织相容性复合物（MHC）Ⅰ类分子呈递的肽，在呈递T细胞/抗原的细胞相互作用期间，CD8二聚体与Ⅰ类MHC的保守部分（α3区域）结合从而发挥作用[13-14]。当CD8+T细胞识别其抗原并被激活时，它分泌细胞因子（主要为肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ），产生和释放细胞毒性颗粒并通过凋亡相关因子及其配体（Fas/FasL）相互作用，达到凋亡靶细胞的目的[15]。另一种T细胞CD4+与CD8+不同，其识别在MHCⅡ类分子上呈递的肽，在激发和塑造适应性免疫应答中起作用[16-17]。这两种T细胞亚群均表现出机体免疫调节和抑制双重作用，故其表达与过敏性疾病密切相关。本研究结果发现，观察1组和观察2组患儿治疗后 CD4+、CD4+/CD8+水平均较治疗前升高，CD8+水平均较治疗前明显下降；而对照组患儿治疗前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较差异均无统计学意义。这说明患儿机体抑制自身免疫反应功能的增强，阻止HSPN病情发展。

免疫球蛋白（Ig）是一类免疫活性分子，通过特异性结合抗原抑制细菌和病毒对上皮细胞的黏附，中和细胞内细菌毒素和病毒，阻止感染，因此IgA、IgG和IgM表达变化反映机体免疫反应水平[18-19]。本研究中，治疗前3组患儿IgA、IgG和IgM水平均无统计学差异。治疗后，观察1组和观察2组患儿IgA和IgG水平均明显下降，说明患儿机体免疫系统紊乱得到明显抑制。邢静等[20]在其研究中指出HSP患儿IgA水平异常增高可能受白细胞介素-21水平降低和转化生长因子-β水平升高的影响，与本研究结果相符。

综上所述，H2受体拮抗剂能够明显缩短HSPN患儿紫癜、腹痛和关节肿痛消退时间，改善免疫功能紊乱，值得临床治疗选择。