慢传输型便秘对结直肠癌术后吻合口瘘发生的影响及原因探讨

尹 伟， 徐 靖， 赵永捷

结直肠癌（colorectal carcinoma, CRC）术后吻合口瘘（anastomotic leakage, AL）是结直肠癌手术常见的严重并发症，其发生率在2.4%～15.9%之间，吻合口瘘发生后的死亡率可高达16%[1]。吻合口瘘不仅影响患者的术后恢复，严重的吻合口瘘需要再次手术干预，甚至会增加局部肿瘤的复发率并降低远期生存率[2]。吻合口瘘存在诸多危险因素，例如吸烟、糖尿病、低蛋白血症、贫血、体重指数、术前放化疗等[2-3]。据调查，我国成人慢性便秘患病率为4%～6%，60岁以上人群可高达22%，近年来，结直肠癌患者伴有慢传输型便秘（slow transit constipation, STC）的发生率逐渐增多，慢传输型便秘与结直肠癌的相关性一直是界内讨论的热点[4-5]，然而慢传输型便秘对结肠癌术后吻合口瘘发生的影响鲜有报道。现回顾性分析我院2010年10月1日—2017年10月1日收治的1307例行手术治疗的结直肠癌患者，探讨慢传输型便秘对结直肠癌术后吻合口瘘发生的影响及原因。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析我院2010年10月1日—2017年10月1日普通外科收治并行手术治疗的结直肠癌患者1307例，男711例，女596例；男女比例1.19:1，平均年龄（63.51±12.18）岁；无便秘患者1128例（无便秘组），伴慢传输型便秘患者179例（伴便秘组）；术后无吻合口瘘1198例，发生吻合口瘘109例，其中无便秘组92例，伴便秘组17例；便秘组中男性比例较高，吻合口瘘发生率较高，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法与标准

1.2.1 主要观测指标 通过比较无便秘组与伴慢传输型便秘组患者术后吻合口瘘的发生率、发生时间以及吻合口瘘的级别等来分析慢传输型便秘对结直肠癌术后吻合口瘘发生的影响；在伴慢传输型便秘的结直肠癌患者中，根据术后吻合口近和（或）远端肠壁是否存在神经节细胞减少（或缺失）分为两组，通过比较两组术后吻合口瘘的发生率、发生时间及吻合口瘘的级别等来初步探讨慢传输型便秘影响吻合口瘘发生的原因。

1.2.2 慢传输型便秘的诊断标准及梗阻处理 符合罗马Ⅲ标准中功能性慢传输便秘的诊断标准[6]，同时排除或解除器质性病变导致梗阻（术前因结直肠肿瘤致肠腔狭窄导致梗阻者，均术前给予行经肛或经鼻肠梗阻导管或经肛支架置入解除梗阻，复查肠镜及腹部CT提示肠壁水肿（1周以上）减轻后行手术治疗。排除标准：术后无吻合口、行短路手术、证实为出口梗阻性便秘、混合型便秘、急症手术及术后围术期因心肺等原因死亡病例。

1.2.3 吻合口瘘的分级标准 国际直肠癌研究组（international study group of rectal cancer，ISREC）的吻合口瘘分级标准[7]：A级：亚临床吻合口瘘，也称作影像学吻合口瘘，无临床症状，不需要特殊处理；B级：表现为腹痛、发热、脓性或粪渣样引流物自肛门、引流管或引导流出（直肠阴道瘘），白细胞及C反应蛋白升高，需保守治疗的吻合口瘘；C级：表现为腹膜炎、脓毒症及其他B级吻合口瘘的临床表现，需二次手术治疗的吻合口瘘。

1.2.4 神经节细胞减少或缺失的判定标准 结直肠癌伴慢传输型便秘组术后吻合口近和（或）远端肠壁存在不同程度神经节细胞缺失或减少等改变，判定标准[8]：（1）神经节细胞数目正常：正常成熟结肠的神经丛每毫米7个神经节细胞或以上。每个神经纤维束内神经节细胞数目大于3、4个以上；（2）神经节细胞数目减少：正常成熟结肠的神经丛每毫米7个以下。每个神经纤维束内神经节细胞数目1、2个不等；（3）神经节细胞缺如：神经纤维丛增生肥大，视野里几乎没有神经节细胞。

1.3 统计学分析 采用SPSS 19.0软件进行数据分析，计量资料以表示，组间比较采用方差分析，组间构成比比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 吻合口瘘患者统计学结果 109例术后吻合口瘘患者平均年龄（65.93±13.61）岁，伴便秘组与无便秘组的年龄差异无统计学意义；吻合口瘘的总体发生时间为术后（6.28±5.08）天，伴便秘组的时间长于无便秘组，差异有统计学意义；需二次手术者13例（11.93%），伴便秘组2例（11.76%），无便秘组11例（11.96%），差异无统计学意义；在吻合口瘘的分级中，伴便秘组中A级瘘比例高于无便秘组，B与C级瘘比例低于无便秘组，差异有统计学意义；在手术方式、吻合口位置、有无预防性造口分层比较中，伴慢传输型便秘组均高于无便秘组，差异有统计学意义。见表2。

表2 109例术后吻合口瘘中伴便秘组与无便秘组的一般资料比较

2.3 吻合口瘘患者病理学比较结果 对179例伴慢传输型便秘患者术后病理结果分析，发现吻合口近端和（或）远端肠壁神经节细胞减少或缺失病例共65例，占36.31%；神经节细胞减少或缺失组发生吻合口瘘8例（12.31%），神经节细胞正常组发生吻合口瘘9例（7.89%），前者吻合口瘘发生率明显高于后者（P＜0.05）；神经节细胞减少或缺失组术后吻合口瘘发生时间为（8.71±4.34）d，明显长于神经节细胞正常组（6.12±3.29）d（P＜0.05）；在吻合口瘘的分级中，神经节细胞减少或缺失组中A级瘘比例高于神经节细胞正常组，B级瘘比例低于神经节细胞正常组（P＜0.05）；C级瘘与神经节细胞正常组无统计学差异（P＞0.05），详见表3。

表3 神经节细胞减少或缺失组与正常组的病理学检查结果比较

3 讨论

3.1 临床现状 随着对结直肠癌疾病研究的深入及外科手术治疗技术的进步，结直肠癌术后吻合口瘘发生率逐年下降，据大量文献报道目前结直肠癌术后吻合口瘘发生率高达2.4%～15.9%，吻合口瘘发生后的病死率可高达16%[1]。目前对造成吻合口瘘的影响因素研究较多，男性、ASA分级≥III级、有吸烟史、饮酒史、输血、UICC分级、肿瘤分期、肿瘤大小、吻合口距肛门的距离、糖尿病等为瘘发生的独立影响因素[2-3]。随着人口老龄化的增加，结直肠癌伴慢传输型便秘的发病率逐年上升，亦有明确报道慢性便秘增加结直肠息肉的发生率，可能间接促使结直肠癌的发生[4-5]，但目前对于慢传输型便秘是否增加吻合口瘘的发生未有明确报道，本研究旨在探索慢传输型便秘是否增加结直肠癌术后吻合口瘘的发生及其影响吻合口发生的原因。

3.2 慢传输型便秘对吻合口瘘发生的影响 本研究结果显示结直肠癌术后吻合口瘘发生率为8.34%，与国内外大量文献报道相符[2-3,9]。在发生吻合口瘘的患者中，伴慢传输型便秘组与无便组的平均年龄无统计学差异，这与国外文献报道中没有把年龄作为吻合口瘘的独立危险因素相一致，在《中国直肠癌手术吻合口漏诊断、预防及处理专家共识（2019版）》[1]中亦未将年龄作为吻合口瘘发生的独立因素。伴慢传输型便秘组术后吻合口瘘的发生时间长于无便秘组，提示慢传输便秘延缓了术后吻合口瘘发生的时间，这可能与慢传输型便秘患者术后残留结肠中Cajal间质细胞及神经节细胞的减少有关[10-12]，慢传输型便秘患者术后肠蠕动恢复较慢，可能导致术后发现吻合口瘘的时间延迟，本研究在吻合口病理检测中，发现在吻合口存在神经节细胞减少或缺失的患者中，吻合口瘘的发生时间亦晚于吻合口神经节细胞正常的患者，与上述研究相一致，在临床实践中，发现吻合口瘘的时间往往晚于吻合口瘘的发生时间，所以描述为临床发现吻合口瘘的时间较为准确，至于是否推迟吻合口瘘的发生时间，需进一步研究辩证[13]。

本研究中伴慢传输型便秘患者的吻合口瘘发生率显著高于无便秘组，为排除手术方式、吻合口位置、有无预防性造口等因素的影响，采用分层比较方式，结果均表现为上述相同结果，提示慢性传输型便秘增加结直肠癌术后吻合口瘘的发生率，其中主要表现为增加A级瘘的发生率，查阅国内外文献并未有明确报道关于慢传输型便秘对结直肠癌术后吻合口瘘影响的研究，既往关于慢性传输型便秘的病理生理机制的研究[13-14],主要集中在肠神经系统（主要包括结肠壁经节细胞数量减少、神经递质减少）、肠平滑肌细胞、Cajal间质细胞、肠道微生态等方面，根据本研究中心条件，选取采用吻合口近端和（或）远端肠壁神经节细胞的减少或缺失作为研究对象，以探讨慢传输型便秘增加结直肠癌术后吻合口瘘发生的原因。结果显示吻合口近端和（或）远端肠壁神经节细胞减少或缺失增加术后吻合口瘘的发生率，且延长术后吻合口瘘的发生时间，提示吻合口近端和（或）远端肠壁神经节细胞减少或缺失可能是慢传输型便秘增加结直肠癌术后吻合口瘘发生的原因之一，国内隋金珂等[15]、国外Gong等[16]认为吻合口肠壁神经节细胞的减少、变性以及缺失是吻合口瘘发生的危险因素，目前临床上仍无法做到精准肠段切除，只能通过经验性的临床判断及大宗荟萃分析决定手术切除范围，术中应送检组织快速冰冻切片，观察肠壁肌层神经节细胞分布状况，以更好的确定肠管切缘。吻合口神经节细胞的减少或缺失延长吻合口瘘的发生时间与上述慢性传输型便秘增加术后吻合口瘘发生时间相一致，增加了吻合口近端和（或）远端肠壁神经节细胞减少或缺失亦可能是慢传输型便秘增加结直肠癌术后吻合口瘘发生时间的原因的可信度。在吻合口瘘分级中，慢传输型便秘增加A级瘘的发生率，神经节细胞减少或缺失组A级瘘发生率亦高于神经节细胞正常组，而B级瘘低于神经节细胞正常组，C级瘘发生率则无明显差异，在病理的回顾性研究中，亦得到同样的结果，对于神经节细胞是否影响吻合口组织的生长以及其影响机制目前尚缺乏相关的研究与报道，有待进一步研究证实。

3.3 作用机制探讨及展望 综上所述，慢传输型便秘增加结直肠癌术后吻合口瘘的发生率，且延长术后吻合口瘘发生时间；慢传输型便秘增加术后吻合口瘘发生率可能与结直肠切除范围不够，导致吻合口近和（或）远端肠壁存在神经节细胞的减少或缺失有关。因此，进一步深入研究肠神经节细胞发生、发育机制，或能为肠壁神经节细胞减少或缺失是否影响吻合口愈合提供证据，以及为肠段切除范围的临床判断提供参考及依据。