依达拉奉联合rt-PA治疗急性脑梗死患者的临床效果及对出血性转化的影响因素分析

邵宽河，邱朝霞，陈思静

静脉溶栓是临床治疗急性脑梗死(acute cerebral infarction， ACI)的首选方案，且尽早给予溶栓治疗不仅有利于缓解症状[1-2]，还可改善预后。重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)可溶解血栓，使闭塞血管再通，恢复脑组织血供[3-5]，但进行rt-PA治疗需早期识别出血性转化(hemorrhagic transformation， HT)高危患者。HT可导致病情急剧恶化，增加病死风险，多无特异性临床表现，需经CT等影像学诊断[6]，但因HT可出现于ACI任何阶段，从而限制了影像学检查的应用。本研究观察依达拉奉联合rt-PA治疗ACI的临床效果，分析HT影响因素，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年5月—2019年5月惠州市第六人民医院收治的符合纳入及排除标准的70例ACI，根据治疗方法的不同，分为观察组与对照组，每组各35例。观察组男19例，女16例；年龄42～85(62.62±6.67)岁；合并高血压17例，冠心病4例，心房颤动8例。对照组男22例，女13例；年龄41～88(62.90±6.15)岁；合并高血压15例，冠心病6例，心房颤动8例。两组性别、年龄、基础疾病比较均无统计学差异(P>0.05)，具可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①符合ACI相关诊断标准[7]，并经CT、MRI等影像学检查确诊；②符合溶栓治疗适应证，且发病4.5 h内得到救治；③入组前未行溶栓、抗凝等其他治疗；④临床资料完整；⑤患者及家属知情同意并签署知情同意书，且依从性好。排除标准：①有颅内出血或出血征象；②合并严重高血压；③存在溶栓治疗禁忌证。

1.3治疗方法 对照组将0.6～0.9 mg/kg的rt-PA(勃林格殷格翰公司，国药准字S20020034)加入100 ml 0.9%氯化钠注射液中，其中10%的溶液在1 min内经静脉推注，90%的溶液于1 h内经静脉泵滴注，rt-PA总剂量≤90 mg/d，24 h后复查凝血功能、头颅CT，排除出血后给予拜阿司匹林肠溶片(拜尔医药保健有限公司，国药准字J20160684)200 mg/d，连续口服14 d。在对照组治疗的基础上，观察组联合依达拉奉(扬州制药有限公司，国药准字H20110007)，即30 mg依达拉奉溶于100 ml 0.9%氯化钠注射液中，于0.5 h内经静脉滴注、2/d，连续应用7 d。根据治疗期间MRI检查结果，以SWI脑梗死区域或边缘有点状、线状、团状低信号且T1WI脑梗死区域有低信号斑片状或高信号团片状病灶即为HT[8]，并以此为分组依据,分为HT亚组和非HT亚组。

1.4观察指标 评估治疗前及治疗后1、3个月神经功能及日常活动能力,记录性别、年龄、基础疾病(高血压、冠心病、心房颤动)、溶栓时间(发病至开始进行溶栓的时间)、溶栓前美国国立卫生研究院神经功能缺损评分(NIHSS)[5]、血钠、空腹血糖、超氧化物歧化酶(SOD)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α， TNF-α)、S100β等资料，分析影响HT发生的危险因素。

采用NIHSS[5]评估神经功能，NIHSS分值越高表示神经功能缺损程度越严重；采用Barthel指数(BI)评估日常活动能力，BI分值越高表示日常活动能力越好；采用全自动生化分析仪检测血钠、空腹血糖水平；利用比色法检测SOD水平，试剂盒购自上海沪震实业有限公司；使用酶联免疫吸附法检测TNF-α、S100β水平，试剂盒购自上海晶抗生物工程有限公司。

2 结果

2.1NIHSS、BI比较 两组治疗前NIHSS、BI比较差异无统计学意义(P>0.05)；与对照组比较，观察组治疗后1、3个月的NIHSS下降，BI升高，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)；与本组治疗前比较，两组治疗后1、3个月的NIHSS下降，观察组治疗后1、3个月及对照组治疗后3个月的BI升高，差异有统计学意义(观察组：t=6.548、P<0.001，t=11.258、P<0.001，t=3.057、P=0.003，t=7.361、P<0.001；对照组：t=4.201、P<0.001，t=9.789、P<0.001，t=7.247、P<0.001)；与本组治疗后1个月比较，两组治疗后3个月的NIHSS下降，BI升高，差异有统计学意义(观察组：t=4.453、P<0.001，t=4.866、P<0.001；对照组：t=6.678、P<0.001，t=4.540、P<0.001)。见表1。

表1 采用不同治疗方法的急性脑梗死两组NIHSS、BI比较分)

注：观察组予重组组织型纤溶酶原激活剂联合依达拉奉治疗，对照组予重组组织型纤溶酶原激活剂治疗；NIHSS指美国国立卫生研究院神经功能缺损评分，BI指Barthel指数；与本组治疗前比较，bP<0.01；与本组治疗后1个月比较，dP<0.01

2.2影响HT发生的单因素分析 本研究23例发生HT，47例未发生HT。与非HT亚组比较，HT亚组年龄、溶栓时间、溶栓前NIHSS、空腹血糖、S100β、TNF-α水平升高,SOD水平及联合依达拉奉所占比例下降，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表2。

2.3影响HT发生的多因素分析 多因素Logistic回归分析显示，年龄≥68岁、溶栓时间≥248 min、溶栓前NIHSS≥7分、空腹血糖≥6.7 mmol/L、SOD≤63 mmol/L、TNF-α≥121 ng/L、S100β≥1.6 μg/L及未联合依达拉奉均是HT发生的独立影响因素(P<0.05或P<0.01)。见表3。

表2 影响急性脑梗死患者发生HT的单因素分析

注：HT指出血性转化，NIHSS指美国国立卫生研究院神经功能缺损评分，SOD指超氧化物歧化酶，TNF-α指肿瘤坏死因子-α

表3 影响急性脑梗死患者发生HT的多因素Logistic回归分析

注：HT指出血性转化，NIHSS指美国国立卫生研究院神经功能缺损评分，SOD指超氧化物歧化酶，TNF-α指肿瘤坏死因子-α

3 讨论

ACI是供应脑部血管发生动脉粥样硬化或血栓形成导致管腔狭窄甚至闭塞的脑损伤疾病，其治疗关键在于及早恢复脑血流灌注[9]。rt-PA可激活纤溶酶原，促进纤维蛋白溶解，进而使闭塞血管再通并恢复脑组织坏死区域的血液灌注，最终达到挽救缺血半暗带神经元损伤、改善预后的目的。本研究结果显示，与对照组比较，观察组治疗后1、3个月NIHSS降低，BI升高，差异有统计学意义,提示观察组神经功能缺损恢复及日常活动能力提高更显著，表明联合依达拉奉治疗ACI的临床效果更佳。机体在遭受有害刺激下发生氧化应激[10-11]，导致氧自由基(OFRs)增加，而OFRs直接攻击脂质、蛋白质、核酸等物质，导致细胞膜结构破坏、蛋白质降解，最终使细胞崩解，因此，OFRs清除剂可起到脑保护作用。依达拉奉主要成分是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，可调节单胺类物质代谢(包括肾上腺素、儿茶酚胺等)，抑制脂质过氧化，上调内皮型一氧化氮合酶，起到保护血管内皮细胞的作用，同时可抑制凋亡诱导基因而促进凋亡抑制基因[12-13]，从而改善神经症状，恢复日常活动能力。

然而，溶栓治疗具有两面性，其在促进脑供血恢复的同时也增加了HT发生风险[14]。HT是指梗死脑组织出血，虽然HT的发生并不都意味着不良结局，但增加了神经功能损伤程度及病死风险，是临床医师面临的并发症之一[15-16]。影像学检查是确诊HT的金标准，也是目前监测HT演变的唯一方式，如果ACI患者溶栓前已经发生HT、治疗过程中出现HT及预测有发生HT的可能，均是溶栓治疗禁忌证。治疗前已存在或治疗过程中出现HT均可通过影像学检查确诊，但准确预测HT的发生风险仍是当前医学界需要攻克的难题。本文结果显示，年龄≥68岁、溶栓时间≥248 min、溶栓前NIHSS≥7分、空腹血糖≥6.7 mmol/L、SOD≤63 mmol/L、TNF-α≥121 ng/L、S100β≥1.6 μg/L及未联合依达拉奉均是HT发生的独立影响因素。高龄患者神经恢复功能减弱，行溶栓治疗更易出现脑出血；溶栓时间越长则患者缺血持续时间越长，进而导致血管、基底膜、血管外基质等破坏越明显，出血发生的可能性也就越高；溶栓前NIHSS可反映病情严重程度，得分越高表示患者病情越严重；空腹血糖升高则导致梗死部位组织细胞的无氧代谢能力加强，使OFRs生成增多并损伤血脑屏障，导致HT发生风险增加；SOD属于OFRs清除剂，TNF-α可反映炎症反应，SOD水平下降、TNF-α水平升高表示机体氧化应激反应、炎症反应激烈，与动脉粥样硬化、血栓形成息息相关[17-18]；S100β是由胶质细胞分泌的钙结合蛋白，是反映脑损伤程度的特异性蛋白[19]。因此，对于溶栓时间、溶栓前NIHSS、空腹血糖、TNF-α、S100β水平较高而SOD水平较低的ACI患者，临床医师应谨慎选择溶栓治疗，并且在进行溶栓治疗的同时积极预防HT的发生。

综上所述，依达拉奉联合rt-PA治疗ACI能有效改善神经功能缺损，提高日常活动能力，临床效果较好，并且在溶栓前及溶栓过程中，结合患者年龄、溶栓时间、溶栓前NIHSS及血液生化相关指标以积极预防HT的发生。