超声弹性成像与超声造影在乳腺癌诊断与预测新辅助化疗效果中的应用

聂维齐，陈 磊，单秀慧，郭 岩，黄 玮，李瑞芬，张青松

乳腺癌是女性临床常见恶性肿瘤，且发病率呈逐年增长趋势，绝经前后女性(45～50岁)易发，因癌组织缺乏神经支配，患者早期常无明显症状，多为体检或洗澡时发现肿块，导致治疗时机延误[1]。目前临床尚未发现乳腺癌特异性肿瘤标志物。钼靶是筛查乳腺疾病最常用的方法，但其具有一定的辐射性，加之中国女性乳腺腺体组织总体小于西方女性，挤压会产生不同程度的疼痛，部分患者难以忍受，检测效果欠佳[2]。乳腺CT造影对病灶内细微钙化显示欠佳，操作过程复杂，造影剂价格昂贵，临床应用受限[3]。乳腺MRI检查操作时间长，缺乏特异性，且对钙化灶的显示敏感性较低，费用高，不适于疾病普查及随访[4]。近年超声弹性成像及超声造影已成为鉴别诊断乳腺良恶性肿瘤的首选方法，但不同影像诊断技术的准确性及精确度均存在明显差异。目前关于超声弹性成像及超声造影对乳腺癌的诊断价值尚存在争议，且其对乳腺癌新辅助化疗效果的预测价值报道较少[5]。因此，本文通过探讨超声弹性成像与超声造影在乳腺癌诊断与新辅助化疗效果中的应用价值，旨为临床诊治提供参考依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年6月—2019年6月唐山市人民医院收治的112例初治乳腺肿块作为研究对象，均为女性，共124个肿块，年龄18～85(48.75±11.54)岁；病程2～48(13.50±2.10)个月；肿块最大径0.45～2.00(1.22±0.40)cm；病理检查证实良性肿瘤50例，恶性肿瘤62例；肿瘤位置为左侧57例，右侧55例；恶性肿瘤TNM分期为ⅡA期6例，ⅡB期5例，ⅢA期24例，ⅢB期21例，ⅢC期6例。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①参考乳腺癌相关诊治指南与规范[6]，均经手术病理检查确诊为良性肿瘤及原发性乳腺癌，无远处转移；②新辅助化疗前未行标准改良根治性切除术、内分泌治疗、新辅助放疗及其他抗肿瘤治疗；③无糖尿病家族史；④年龄≥18岁；⑤恶性肿瘤TNM分期为Ⅱ～Ⅲ期。排除标准：①严重心、肝、肾等重要脏器功能不全；②男性乳腺癌或转移性、家族性乳腺癌；③合并其他恶性肿瘤；④有精神障碍或心理障碍疾病；⑤不耐受新辅助化疗；⑥妊娠期或哺乳期女性。

1.3检查与治疗

1.3.1超声弹性成像及超声造影检查：所有良性肿瘤患者治疗前及恶性肿瘤患者行新辅助化疗前与化疗结束后均行超声弹性成像及超声造影检查，采用LOGIQ E9型彩色多普勒超声诊断仪(美国GE公司)，探头频率6～12 MHz，具备实时造影功能。造影剂选择注射用六氟化硫微泡(意大利Bracco公司，国药准字H20110350)，主要成分为六氟化硫，使用前注入5 ml的0.9%氯化钠注射液，摇匀后使用。

超声检查前选择仰卧位，嘱患者平静呼吸，双手尽量上举，充分暴露双侧乳腺及腋窝，选择外上象限作为起点，先行二维彩色多普勒超声检查，采用右乳逆时针、左乳顺时针的方向全面扫查乳腺，探查肿块形态、位置、内部回声等情况，记录肿块大小、数目、阻力指数、纵横比等数据。待扫查完毕后启动超声弹性成像模式，对肿块进行弹性成像检查，明确抽样框大小，利用二维图像与实时图像压缩弹性双显示模式，予以探头低于10%的均匀外力，垂直于皮肤进行扫查，当质量指数为60～70时为图像的有效记录，记录肿块的图像特征，估测肿块弹性成像硬度评分。选择肿块的最佳切面，启动实时超声造影模式，适当调节声功率输出，确保达到低机械指数状态，通过患者肘前静脉弹丸式注射造影剂，注射完成后推注5 ml的0.9%氯化钠注射液进行冲洗，分析整个动态造影过程并保存图像。

由2位经验丰富的超声科医师采用双盲法阅片。超声弹性成像检查诊断良恶性需结合乳腺肿块受轻压后的变形程度和颜色分布情况，采用改良评分法[7]对肿块良恶性弹性图像进行评分：①1分：肿块富有弹性，大部分或整体呈绿色；②2分：肿块大部分富有弹性，显示绿色与蓝色相间(图像中心呈蓝色，周边呈绿色)；③3分：肿块中央部分属实性组织，周边富有弹性，定性大部分不明确，且中央部呈蓝色，周边呈绿色；④4分：整个肿块无弹性(可疑乳腺癌)，整体呈蓝色，周边伴少许绿色，蓝色区域比例在90%以上；⑤5分：整个肿块及邻近组织均无弹性(如浸润癌等)，肿块及周边均呈蓝色，内部不伴或伴有绿色。分数为1～4分为良性肿块，4～5分为恶性肿块。

超声造影检查诊断良恶性肿块标准[8]：①1分：超声造影全过程中肿块内无造影剂进入；②2分：肿块与周边乳腺组织呈等增强状，造影模式下肿块轮廓未明确；③3分：肿块呈不均匀或均匀增强，边界清晰、规整，增强范围同二维等大；④4分：肿块呈不均匀或均匀增强，边界呈不规则状，增强范围较二维大；⑤5分：肿块呈不均匀增强，不伴或伴局部增强，周边呈蟹爪样增强。分数为1～4分为良性肿块，4～5分为恶性肿块。

1.3.2病理检查：所有良性肿瘤患者治疗前及恶性肿瘤患者行新辅助化疗前与化疗结束后均行病理检查，即常规取材后经4%甲醛溶液固定、石蜡包埋、HE染色等处理，由2位经验丰富的病理科医师于显微镜下分析病理组织切片，采用双盲法给出病理诊断，乳腺癌病理学分类参考“中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2007版)”[6]。

1.3.3新辅助化疗：所有恶性肿瘤患者均行新辅助化疗，采用TEC方案化疗，所有药物均于每个治疗周期的第1日静脉滴注，即环磷酰胺(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32020857)500 mg/m2，表柔比星(依比威药品有限公司，国药准字H20120391)60 mg/m2，多西他赛(英国Aventis Pharma S.A，国药准字H20030540)75 mg/m2。以21 d为1个治疗周期，共治疗4个周期。所有患者在行新辅助化疗结束后2周内进行手术治疗。

1.4观察指标 记录超声弹性成像、超声造影及病理检查结果，分析超声弹性成像、超声造影与病理检查诊断乳腺良恶性肿块的一致性，观察超声弹性成像、超声造影与病理检查评价乳腺癌新辅助化疗效果的一致性。参考实体瘤化疗疗效评价标准[9]，临床疗效包括完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展，并将完全缓解+部分缓解判断为有效，疾病稳定+疾病进展判断为无效。病理疗效参照Miller Payne标准[10]，将Ⅲ级+Ⅳ级+Ⅴ级作为有效，Ⅰ级+Ⅱ级作为无效。

2 结果

2.1超声弹性成像、超声造影及病理检查结果分析 超声弹性成像检查结果显示，恶性肿块62个，其中浸润性导管癌(图1)52个，导管原位癌6个，导管内乳头状癌、小叶原位癌各1个，浸润性小叶癌2个；良性肿块62个，其中纤维腺瘤24个，导管内乳头状瘤14个，纤维囊性乳腺瘤11个，良性叶状肿瘤3个，乳腺慢性炎症、脂肪瘤、放射状瘢痕、复合性硬化性腺瘤、错构瘤各2个。超声造影检查结果显示，恶性肿块65个，其中浸润性导管癌(图2)53个，导管原位癌7个，浸润性小叶癌2个，导管内乳头状癌、小叶原位癌、黏液癌各1个；良性肿块59个，其中纤维腺瘤23个，导管内乳头状瘤13个，纤维囊性乳腺瘤10个，良性叶状肿瘤3个，放射状瘢痕、乳腺慢性炎症、脂肪瘤、复合性硬化性腺瘤、错构瘤各2个。病理检查结果显示，恶性肿块70个，其中浸润性导管癌54个，导管原位癌8个，浸润性小叶癌3个，导管内乳头状癌2个，小叶原位癌、黏液癌、混合癌各1个；良性肿块54个，其中纤维腺瘤23个，导管内乳头状瘤11个，纤维囊性乳腺瘤9个，良性叶状肿瘤3个，放射状瘢痕、乳腺慢性炎症各2个，脂肪瘤、复合性硬化性腺瘤、错构瘤、重度不典型增生各1个。

图1 浸润性导管癌患者右乳12点乳晕区超声弹性成像图像(女，61岁)

2.2超声弹性成像、超声造影与病理检查结果诊断乳腺良恶性肿块的一致性分析 超声弹性成像与超声造影诊断乳腺癌的灵敏度分别为81.43%、88.57%，特异度分别为90.74%、94.44%，准确率分别为85.48%、91.13%，阳性预测值分别为91.94%、95.38%，阴性预测值分别为79.03%、86.44%，Kappa值分别为0.71、0.82。见表1、表2。

图2 浸润性导管癌患者左乳12点乳晕旁超声造影图像(女，55岁)

表1 超声弹性成像与病理检查结果诊断乳腺良恶性肿块的一致性分析

表2 超声造影与病理检查结果诊断乳腺良恶性肿块的一致性分析

2.3超声弹性成像、超声造影与病理检查结果评价乳腺癌新辅助化疗效果的一致性分析 本研究乳腺癌共62例。病理检查结果显示，乳腺癌新辅助化疗有效49例，无效13例；超声弹性成像结果显示，乳腺癌新辅助化疗有效46例，无效16例；超声造影检查结果显示，乳腺癌新辅助化疗有效47例，无效15例。超声弹性成像与超声造影检查结果评价乳腺癌新辅助化疗效果的灵敏度分别为85.71%、89.80%，特异度分别为69.23%、76.92%，准确率分别为82.26%、87.10%，阳性预测值分别为91.30%、93.62%，阴性预测值分别为56.25%、66.67%，Kappa值分别为0.51、0.63。见表3、表4。

表3 超声弹性成像与病理检查结果评价乳腺癌新辅助化疗效果的一致性分析

表4 超声造影与病理检查结果评价乳腺癌新辅助化疗效果的一致性分析

3 讨论

乳腺癌发病原因复杂，与遗传、病毒、内分泌、大气污染、电离辐射、放射线等因素密切相关，且不同类型的乳腺癌病理形态、生物学特性、临床表现、治疗及预后均明显不同。目前乳腺癌主要影像学检查方法包括超声、超声弹性成像、超声造影等。常规超声检查主要依据肿块位置、形态、边缘、内部有无微小钙化等征象来评估良恶性，但早期乳腺原位癌未侵入基底膜，或早期乳腺浸润癌边缘癌细胞虽侵入基底膜但尚未扩散至周围组织，间质反应并不明显，缺乏典型恶性征象，而彩色多普勒超声基于自身技术局限无法显示微血管及低流量、低速度血流，故单纯依靠常规超声检查诊断早期乳腺癌较为困难[11-12]。近年超声弹性成像与超声造影检查已广泛用于肝脏肿瘤、甲状腺良恶性结节等疾病的定性诊断，但超声弹性成像与超声造影检查在乳腺癌诊断与化疗效果预测中的应用价值少有报道。

超声弹性成像属于新型超声显像技术，与传统成像模式(如钼靶、MRI、CT等)比较，其能从组织软硬度这一视角来提供医学信息[13]。超声弹性成像通过对肿块进行彩色编码，从而反映肿块硬度，其中恶性肿块硬度往往大于正常组织及良性肿块的硬度。笔者认为，利用超声弹性成像检查诊断乳腺癌的可行性主要基于下列原因：①组织癌变后细胞异常增殖，加之纤维组织异常增生，病变组织硬度明显增加；②超声弹性成像主要利用乳腺肿块弹性信息获得特征图像，能在不增加患者痛苦及经济能力允许的前提下为乳腺癌鉴别诊断提供新方法。

超声造影检查是基于二维彩色多普勒超声发展而来的一项技术，经静脉推注微泡造影剂，结合低机械指数谐波成像技术以显示肿块内部及周围滋养血管，并能清晰显示极低流速及极细管径的小血管，可准确反映乳腺癌形态学特征及微循环血流灌注过程，判断肿块内微血管生成状态。分析超声造影检查诊断乳腺癌的可行性原因如下：①乳腺组织位置表浅，可直接借助高频超声探头检查，图像分辨力较高；②乳腺良恶性肿块血供的病理基础差异较大，恶性肿块于血管生长因子的影响下逐渐形成肿块内新生血管。超声造影检查后再使用高频超声探头，可清晰显示新生血管组织(直径80～140 μm)，某种程度上可弥补彩色多普勒超声成像检查的缺陷。

本研究结果显示，超声弹性成像与超声造影检查诊断乳腺癌的灵敏度分别为81.43%、88.57%，特异度分别为90.74%、94.44%，准确率分别为85.48%、91.13%，证实超声弹性成像与超声造影检查在乳腺癌诊断中具有重要作用，与Xiao等[14]报道相符。王志民等[15]报道超声弹性成像与超声造影检查诊断乳腺癌的灵敏度分别为61.05%、75.79%，特异度分别为82.44%、75.57%，准确率分别为73.45%、75.66%，与本文结果存在一定偏差，可能与样本量大小、研究对象选择等因素有关。

新辅助化疗作为一项新型化疗方案，目前已广泛用于乳腺癌的治疗，能有效降低肿瘤分期，缩小肿瘤体积，清除淋巴结与微转移病灶，使手术切除乳房甚至乳房保留成为可能，同时能有效判断肿瘤细胞对化疗药物的敏感程度，帮助临床制定术后化疗方案，有效控制患者病情[16]，尤其是TEC方案化疗。有报道显示，TEC方案化疗能获得病理学缓解，持续4个周期(以21 d为1个周期)的治疗后病理有效缓解率达78.46%，在新辅助化疗中有一定的应用前景[17]。本研究结果显示，病理检查评价乳腺癌新辅助化疗有效率为79.03%(49/62)，与上述报道相符，证实TEC方案化疗治疗乳腺癌的临床近期疗效确切。然而，由于个体差异，导致不同患者对新辅助化疗的敏感性不同，进而临床疗效及预后可能存在一定偏差，故针对性预测新辅助化疗临床疗效对个体化诊疗尤为重要。目前国内外临床常采用CT、MRI或彩色多普勒超声检查来预测新辅助化疗效果，虽然能测量化疗后残存癌灶大小，但因化疗后癌灶出现变性、坏死等生物学变化或造影剂强化原因，导致新辅助化疗效果评估不准确，加之部分检查存在放射性危害，费用较高，无法多次使用，导致临床应用受限。目前超声弹性成像与超声造影检查已成为评估乳腺癌新辅助化疗效果应用较为广泛的检查方法，但超声弹性成像与超声造影检查对乳腺癌新辅助化疗效果的预测效能报道较少见。

本研究结果显示，超声弹性成像与超声造影检查评价乳腺癌新辅助化疗效果的灵敏度分别为85.71%、89.80%，特异度分别为69.23%、76.92%，准确率分别为82.26%、87.10%，证实超声弹性成像与超声造影检查在乳腺癌新辅助化疗效果评估中具有重要作用。韩彦峰等[18]对接受新辅助化疗(TEC方案)的55例乳腺癌进行研究，发现超声弹性成像与超声造影检查评价乳腺癌新辅助化疗效果的灵敏度分别为81.82%、88.64%，准确率分别为83.72%、88.64%，与本研究结论相符。

笔者认为，超声弹性成像与超声造影检查在评估乳腺癌新辅助化疗效果的灵敏度、特异度、准确率方面虽无明显差异，但其评价角度与内容不同。超声弹性成像多基于病变组织硬度差异予以评价，不同组织弹性系数差异明显，化疗后肿瘤弹性系数也会出现改变，且接受化疗的癌组织的正常组织结构丧失，伴大量炎性细胞增生及纤维组织增生，故分析治疗前后肿瘤弹性系数改变并与周围健康乳腺组织相比可评价化疗效果，但考虑肿瘤硬度并非均匀，故可能导致弹性应变比值与弹性评分不相符，因此，临床主要评价指标多选择弹性应变比值。超声造影检查主要利用血液中气体微泡于声场中的非线性效应及形成的高强背向散射增强图像对比，经勾画感兴趣区域获得局部组织血流灌注状况的时间-强度曲线，获取局部组织血流信息，经局部区域血流供应效果对比以评估肿瘤化疗前后改变，灵敏度较高，但其存在一定的局限性，如检查范围仅局限于超声探头、造影过程中超声探头无法移动、微泡造影剂无法穿透血管、血管外组织无法实现增强显示等。因此，笔者认为，超声弹性成像联合超声造影检查评估乳腺癌化疗效果的准确性较高。

综上，超声弹性成像与超声造影检查在乳腺癌诊断与预测新辅助化疗效果中均具有较高的准确率及灵敏度，临床应引起高度重视。然而，本研究样本量偏小，观察时间较短，导致结果可能存在一定的偏倚，故今后尚需进一步深入探讨。