胸腺肽类药物用于预防或治疗新型冠状病毒肺炎的可能性——基于既往冠状病毒预防和治疗的总结

蒋理添 王昊德 郑 义 方 青 伍丽群

深圳市卫生健康发展研究中心，深圳，518000

2020年2月11日，世界卫生组织将新型冠状病毒引起的肺炎命名为Coronavirus Disease 2019(以下简称COVID-19)，目前国际病毒分类委员会已正式命名该新型冠状病毒为SARS-CoV-2[1]。截至2020年2月25日10时，全国累计报告确诊病例77779例，累计治愈27354例，累计死亡病例2666例，现有重症病例9126例，现存疑似病例2824例。国外疫情情况报告累计确诊病例2370例，累计治愈240例，累计死亡病例33例，其中韩国确诊893例，日本确诊851例，意大利确诊230例。根据《传染病防治法》的相关规定，基于目前对新型冠状病毒感染的肺炎的病原、流行病学、临床特征等特点的认识，国家卫生健康委决定将2019新型冠状病毒感染的肺炎纳入法定传染病乙类管理，采取甲类传染病的预防、控制措施[2]。

冠状病毒(Coronaviruses，CoVs)是一种有包膜的正链单股RNA病毒，其包膜具有特有的太阳帽状刺突。冠状病毒亚科被分为α、β、γ和δ四个属，目前已有7株CoVs被证实可感染人类，其中包括严重急性呼吸综合征相关冠状病毒(SARSr-CoV)、中东综合征相关冠状病毒(MERSr-CoV)以及本次新型冠状病毒(SARS-CoV-2)均属于β属冠状病毒(《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第三版)》)。SARS-CoV-2的基因与SARS-CoV基因组表现出较高的序列同源性(LU等的研究提示为79%，CHAN等的研究提示为82%)，与MERS具有40%基因序列同源性[3-4]。病毒是严格细胞内寄生的非细胞型微生物，细胞免疫在消除病毒感染过程中起主导作用，有证据显示，有效的机体免疫应答在冠状病毒相关疾病的预后发挥重要作用[5-6]。因此，在缺少COVID-19特效药的背景下，免疫调节类药物引起大家的关注，尤其是针对细胞免疫的胸腺肽类药物。

胸腺肽类药物临床应用广泛，其在病毒性肝炎(HBV、HCV)、感染性疾病、免疫缺陷性疾病(HIV)、脓毒血症和肿瘤等疾病治疗方面已经显示出良好的免疫调节作用和应用前景[7]。SARS-CoV-2和HCV、HIV均作为RNA病毒，从一般病毒感染和个体免疫应答的角度以及以往关于SARS和MERS的治疗经验考虑，胸腺肽类药物可能对COVID-19有预防和治疗作用。因此胸腺肽类药物中的胸腺法新被上海市、天津市医药集采中心、四川省药事管理质量控制中心等多地的相关部门纳入COVID-19防控药品清单，广东省卫健委将胸腺法新列入了治疗方案，深圳市第三人民医院(国家感染性疾病临床医学研究中心)也将胸腺法新作为免疫治疗措施纳入防控。在COVID-19疫情期间，众多奔赴武汉支援的医护人员出征前也注射胸腺法新，以期通过提高免疫力，降低病毒感染率。本研究旨在通过对胸腺肽类药既往用于预防或治疗冠状病毒肺炎的研究进行系统整理归纳，探讨胸腺肽类药用于预防或治疗COVID-19可能性，尽快为临床疾病诊疗及预防用药提供循证依据。

1 资料来源与方法

1.1 资料来源

在中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(Wangfang Data)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、Cochrane library、PubMed等数据库检索研究文献、研究报告、会议论文等相关资料。检索关键词包括胸腺、胸腺肽、胸腺五肽、胸腺法新、SARS，MERS等关键词，检索时间从2003年1月1日至2020年2月19日。根据数据库不同或者检索出来的文献数量，适当调整检索策略，如当关键词作为主题词检索时所检索到的文献较少，可将关键词扩展到全文检索。中文数据库如知网：主题词=胸腺 and 主题词=SARS or 主题词=胸腺 and 主题词=MERS；英文数据库以PUBMED为例：(Thymosin[All fields] or Thymopentin[All fields] or Thymalfasin[All fields]) and (SARS[All fields] or MERS[All fields])。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①胸腺肽类药物治疗或预防SARS、MERS的研究；②胸腺肽类药物治疗或预防SARS、MERS的不良反应分析研究；③胸腺肽类药物作用机理与SARS、MERS疾病机制的相关研究；④相关因素分析；⑤指南性文件，包括：临床指南、诊疗方案、国家级学会或团体的专家共识等。排除标准：①动物试验或离体细胞试验；②重复发表文献；③仅有摘要无全文的文献资料或数据不完整无法利用的文献。

2 结果

2.1文献梳理结果

中英文数据库初步系统文献检索总共得到文献116篇，其中中文数据库109篇，英文数据库7篇，排除重复研究29篇后剩下87篇。按纳入和排除标准对文献进行初步筛选后排除不符合文献49篇剩下38篇。再经过阅读全文，排除仅有摘要或数据不完整研究后最终纳入文献24篇，其中中文23篇，英文1篇。纳入文献全部是与SARS相关的研究，其中，关于胸腺肽类药可能用于治疗COVID-19的相关研究文献13篇，胸腺肽类药可能用于预防COVID-19的相关研究文献3篇以及胸腺肽类药用于预防SARS的不良反应相关研究文献8篇。文献检索流程图如图1所示。

图1 文献检索流程

2.2 胸腺肽类药可能用于治疗COVID-19的相关研究

2.2.1 胸腺肽类药用于早期COVID-19患者。大量的研究表明，SARS病毒不仅能引起多脏器的损害，而且能破坏机体的免疫系统，引起T淋巴细胞亚群的改变[8]。照日格图的研究显示，30例临床诊断为SARS患者的血液标本检测结果表明，SARS患者CD+和CD8+T淋巴细胞计数显著减低，分别为(265±108)/mm3和(274±174)/mm3，而正常对照组(健康献血员等)的结果则分别为(858±273)/mm3和(584±173)/mm3(P<0.0001)[9]。同时王秀娥的研究也证实了SARS患者在发病早期细胞免疫系统有损伤，CD3+、CD4+和CD8+均有不同程度的下降，70%的SARS患者淋巴细胞绝对计数低于1000/mm3[10]。因此可说明SARS疾病的早期有显著的甚至是严重的免疫抑制，而且CD4+和CD8+T淋巴细胞都有明显的减低，提示疾病早期应增强患者免疫能力。唐桂兰的研究显示，通过对SARS早期患者应用大剂量的胸腺肽类免疫调节剂，通过刺激前T淋巴细胞转化成具有细胞免疫功能的T淋巴细胞，能改善CD4+和CD8+T淋巴细胞计数，对于治疗SARS是有益的[11]。

新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)证明了COVID-19在疾病早期同样存在免疫抑制、淋巴细胞减少等实验室检查表现。这为早期COVID-19患者使用胸腺肽类药治疗提供了可能性依据。

2.2.2 胸腺肽类药用于严重肺损害阶段的COVID-19患者。SARS患者损害最为严重的器官是肺和淋巴器官，在SARS期间已经基本达成共识是机体免疫损害的结果，尸检也已证实SARS患者的淋巴器官(如脾脏和淋巴结)严重受损是机体超强免疫反应的表现[12-13]，这成为大剂量使用激素(免疫抑制剂)治疗的重要依据，临床实践也证实激素疗法是有效和正确的，这也提示了对于SARS，采用增强机体免疫力的方法要慎重。邢杰的研究显示，在SARS患者进入严重肺损害阶段时使用胸腺肽类免疫增强剂是错误的[14]。缪晓辉的研究认为，SARS患者进入严重肺损害阶段时使用胸腺肽类免疫增强剂是错误的[15]。但是，如果患者肺部病变趋于好转，而继发性感染(尤其是真菌感染)成为主要并发症或患者使用大剂量激素之后为了预防感染、增强抗感染治疗的效果，可以考虑使用免疫增强剂，不可盲目用药。

《新型冠状病毒肺炎死亡尸体系统解剖大体观察报告》显示，COVID-19 主要是引起深部气道和肺泡损伤为特征的炎性反应[16]。在专家采访中表示，虽然目前大部分新型冠状病毒感染患者症状较轻，但是部分患者会早期病情较轻，后期突然加重，最终死于多器官功能衰竭，而加重的原因主要是“炎症风暴”，即细胞因子风暴(Cytokine Storm)。细胞因子风暴是由感染、药物或某些疾病引起的免疫系统过度激活，一旦发生可迅速引起单器官或多器官功能衰竭，最终威胁生命。细胞因子风暴在SARS、MERS中都是导致患者死亡的重要原因[17]。发表在《柳叶刀》的一项研究表明，SARS-CoV-2可能主要作用于淋巴细胞，与SARS-CoV一样，病毒颗粒通过呼吸道粘膜扩散，感染其他细胞，在体内诱发细胞因子风暴，细胞因子风暴与疾病严重程度相关[18]。综上研究结果提示，到目前为止尚无证据证明胸腺肽类免疫增强剂在COVID-19患者严重肺损害阶段的治疗效果，需要慎用。

2.2.3 合理使用胸腺肽类药物治疗COVID-19可能具有较好的疾病预后。赵杰的研究显示SARS患者多伴有细胞免疫受损，主张应用免疫调节剂如胸腺肽类药物，认为胸腺肽α1疗效较好，有助于提高机体的免疫功能，促进病毒的清除[19]。袁静的研究是对深圳地区46例SARS患者的临床表现、治疗及预后进行分析，其中将22例SARS患者按是否使用胸腺肽α1分为两组，比较两组的肺纤维化发生率[20]。结果显示，22例患者中使用胸腺肽α1者有14例，其中仅2例(14.3%)发生肺纤维化；未用胸腺肽者有8例，其中有6例(75.0%)发生肺纤维化。可见，使用胸腺肽α1可明显降低肺纤维化发生率(p<0.05)。徐远达的研究通过对2002年12月至2003年12月广东省收治的1278例临床诊断SARS和疑似SARS患者的临床数据库进行分析，评价免疫调节剂对SARS患者的作用[21]。研究结果显示，应用免疫调节剂者的住院时间是未用免疫调节剂者的0.671倍。合理使用胸腺肽类药物治疗COVID-19可能具有较好的疾病预后，建议开展相关临床试验，以提供更高质量的证据。

2.3 胸腺肽类药可能用于预防COVID-19的相关研究

2.3.1 胸腺肽类药对SARS的预防作用。从一般病毒感染和个体免疫应答的角度考虑，通过使用胸腺肽类药物进行人工被动免疫，可使机体细胞免疫功能增强，可能有助于预防病毒感染。因此在2003年SARS期间，很多人都使用了胸腺肽类免疫增强剂来预防SARS。卢岳青的研究显示，在SARS期间解放军305医院通过给3485例健康人员注射胸腺五肽来预防SARS，其中非医务人员2893例，医务人员544例，一线医务人员48例，最终结果显示无一例人员感染SARS[22]。但由于研究并未监测细胞免疫学相关指标，也未进行设置对照组研究，因此尚不能确定胸腺五肽对SARS有预防作用。同样，张显杰的研究显示，解放军309医院预防性使用胸腺五肽，创造了全院医护人员无1例感染的奇迹，但也由于未设置对照组以及同时存在实施多种防护措施等混杂因素，因此也不能证明胸腺五肽对SARS的预防作用，更不能证明胸腺肽类药物对COVID-19预防作用[23]。

2.3.2 胸腺肽类药对于其他呼吸道感染的预防效果。另外有研究显示，胸腺肽在预防呼吸道感染方面具有效果[24]。研究报道在一项62例慢性阻塞性肺疾病(COPD)老年患者的RCT研究中显示，口服胸腺肽对预防老年慢性阻塞性肺疾病呼吸道感染具有显著效果，治疗组感染次数明显少于对照组。在另一项120例反复呼吸道感染患儿的RCT研究显示，胸腺肽联合维生素A在预防小儿反复呼吸道感染效果上明显优于对照组(常规使用维生素A胶囊)，但无法证明胸腺肽单独预防上呼吸道感染的效果。

2.3.3 胸腺肽类药用于预防SARS的不良反应。由于当时对此病的病因、发病机制、防治措施还没有清晰的认识，人们产生心理恐慌，社会上出现了近乎全人群预防用药的现象，据《SARS流行期间预防用药问题及其研究》的调查，在海淀区5185位被调查对象中，预防用药者占79.3%。有多篇文章显示，在SARS期间健康人群预防性使用胸腺肽类免疫增强剂出现了多种不良反应[25-32]。胸腺肽类制剂的不良反应主要集中于过敏反应、发热反应和心血管系统反应，轻度反应的主要表现为发热、注射部位红肿疼痛、荨麻疹皮疹、恶心、头晕、胸闷、无力、心律失常等；严重不良反应主要包括过敏性休克、剥脱性皮炎、喉头水肿及急性炎性脱髓鞘脑病。研究显示，发生的不良反应以胸腺肽所占比例最高且程度严重，发生率为11.72%；胸腺五肽和胸腺肽α1(胸腺法新)相比较少，不良反应发生率分别为3.53%和4.41%。可能由于胸腺肽是从健康小牛等动物的胸腺组织中提取的小分子多肽，以至于变态反应发生率较高。

3 讨论

胸腺是机体的重要中枢免疫器官，不仅为T细胞的发育、分化和成熟提供场所，还可分泌多种多肽类激素。目前临床常用的胸腺肽类药物有胸腺肽(Thymosin)、胸腺五肽(Thymopentin)和胸腺法新(Thymosin)，均与胸腺分泌的多肽激素有关[33]。胸腺肽是胸腺分泌的具有生理活性的一组多肽，是从健康小牛等动物的胸腺组织中提取的具有非特异性免疫效应的小分子多肽。胸腺五肽和胸腺法新来源于胸腺中分离纯化的两类多肽化合物，即胸腺生成素Ⅱ(ThymopoietinⅡ，TP-Ⅱ)和胸腺肽 α1。TP-Ⅱ由49个氨基酸组成，其免疫活性中心是位于肽链的第32～36位氨基酸组成的五肽片断，具有与TP-Ⅱ相同的生理功能，据此活性中心合成的结构相似药物称为胸腺五肽。胸腺法新是按照人体天然存在的胸腺肽α1化学合成，由28个氨基酸组成的注射用小分子多肽类免疫制剂。药理试验表明，胸腺肽类药物可促进T前体淋巴细胞分化为成熟T细胞，调节T淋巴细胞亚群比例，具有免疫调节功能[34]。其还可诱导巨噬细胞、白细胞介素、干扰素等因子产生，使机体受抑制的免疫功能得到改善[35]。

胸腺肽类免疫增强剂由于其可促进T细胞在胸腺内增生、分化及成熟，有增强机体免疫的功能而临床应用广泛，在病毒性肝炎、感染性疾病、免疫缺陷性疾病、脓毒血症和肿瘤等疾病治疗方面均有较好效果，同时在2003年SARS爆发期间也具有广泛运用。两项医院临床用药变化分析研究[36-37]也显示了在SARS期间胸腺肽类免疫增强剂用量剧增，其费用占药品总费用的47.51%。但多数研究对胸腺肽类免疫增强剂用于治疗或预防SARS和MERS的说辞褒贬不一。目前正值COVID-19全球爆发时期，本研究通过对胸腺肽类免疫增强剂既往用于预防或治疗冠状病毒肺炎的研究文献进行梳理，探讨胸腺肽类药物用于预防或治疗COVID-19可能性，尽早为临床诊疗及预防用药提供循证依据。

在治疗方面，SARS-CoV和SARS-CoV-2都能破坏早期机体的免疫系统，引起T淋巴细胞亚群的改变，存在显著或严重的免疫抑制。早期使用胸腺肽类药物可能有助于提高机体的免疫功能，改善CD4+和CD8+T淋巴细胞计数，促进病毒的清除。同时还可能降低患者肺纤维化发生率，缩短患者住院时间，对疾病的预后具有较好效果。当COVID-19患者进入严重肺损害阶段时，就不考虑使用胸腺肽类免疫增强剂，因为SARS和COVID-19患者的肺和淋巴器官受到的损害大部分是来源于免疫损害。但是，如果患者肺部病变趋于好转，继发性感染成为主要并发症或使用大剂量激素之后导致免疫抑制并为了预防感染或增强抗感染治疗的效果，可以考虑使用免疫增强剂。因此推断胸腺肽类药物在COVID-19的治疗早期可能具有一定的效果，不严重肺损害阶段慎用，具体需根据病情变化情况灵活使用，绝不可盲目用药。需尽快开展胸腺肽类药物治疗COVID-19的临床试验，提供真实世界数据证据。

在预防方面，根据梳理的研究结果显示，尚无证据显示胸腺肽类药物对COVID-19有预防作用，尤其是健康人群，盲目使用胸腺肽类免疫增强剂可能会增加感染的风险。有研究显示，胸腺肽类制剂可使人体内低下的细胞免疫功能活跃，T淋巴细胞的CD3+、CD4+和CD8+等亚群升高，而对免疫功能已活跃者，本品反可表现为下调作用。而且胸腺肽来源于动物，变态反应等不良反应发生率较高；胸腺五肽和胸腺法新皆为注射剂型，使用时容易发生注射部位不良反应，使用应特别谨慎[38]。因此建议对本身免疫力功能低下，及有胸腺肽类药物相关适应证的，如慢性乙型肝炎、T细胞缺陷病、自身免疫性疾病，肿瘤患者和免疫功能低下的老年患者，可以遵循医嘱使用胸腺法新或胸腺肽类药物以增强和调节自身免疫功能。其他人群建议检验相关免疫学指标评估细胞免疫功能后再作考虑。

本研究的局限性在于系统检索到的文献数量不多，又因缺乏质量高、随机对照研究研究等，因此无法开展荟萃分析，证据等级不高。期待尽快开展更多的大样本、多中心的随机对照试验以及真实世界研究，为胸腺肽类药物是否能用于预防或治疗COVID-19提供更有力的循证依据。