专利申请视角下冠状病毒肺炎诊治技术文献分析

林志坚

浙江省科技信息研究院，杭州，310006

新型冠状病毒肺炎(以下简称“新冠肺炎”)严重威胁人民群众的健康，给我国经济、社会发展带来了严峻挑战[1]，与之相对应的疾病诊治和疫情防控策略研究成为当务之急。为防控疫情，科技部召开专题会议，研究落实疫情联防联控机制并号召科技界为坚决有力地做好疫情防控提供科技支撑[2]。目前学术界关于冠状病毒的专利文献情报分析研究较少，且集中在SARS疫情爆发后的2-3年时间。袁志明研究了SARS冠状病毒基因组发明专利的保护策略[3]，吴娴波对中美两国的SARS相关专利申请情况做了对比分析[4]。但上述文献均未对冠状病毒肺炎的诊断、预防和治疗技术开展有针对性的研究。为响应政府号召，笔者以“冠状病毒感染的肺炎诊治技术”为主题，利用专利分析、聚类分类等情报学方法开展了相关研究，为一线研究人员开展科研攻关、查阅相关专利文献和进行技术合作提供参考。

选取Derwent Innovation和incoPat专利数据库作为主要的文献数据来源，以“冠状病毒”和“肺炎”为主题，在“标题、摘要和权利要求书”中检索(检索时间为2019年12月30日)，专利类型限定为“发明专利”，检查策略为：英文：(coronavirus or coronavirinae or "corona virus" or CoVs or HCoV)and pneumonia；中文：(冠状病毒 or 日冕形病毒 or 日冕病毒)and 肺炎。分析方法上，采用专利文献计量和聚类分类，并运用引证分析、同族专利分析和专利维持年度分析等方法筛选核心专利，进一步开展分析解读，挖掘核心技术。

1 全球专利申请基本状况

目前，全球有关冠状病毒感染肺炎诊治的专利并不多，共有相关专利126件，65项专利家族。申请趋势上，主要分布在2003-2004年。2002年12月，SARS疫情在广东爆发并波及全球，医学界开启了关于冠状病毒感染肺炎诊治的研究。遗憾的是，集中的研究只持续了1-2年时间，之后该领域的相关专利仅零星出现，每年最多不超过3项。见图1。

图1 全球冠状病毒感染肺炎诊治相关专利申请趋势

2 专利来源区域分析

冠状病毒感染肺炎诊治相关专利主要来自中国，有49项，全球占比74%；其次是美国(10项)、韩国(8项)和日本(5项)。我国的相关专利主要来自当年的SRAS高发区和高校等研究机构较集中的地区，即北京、上海和广东。见图2。

图2 全球冠状病毒感染肺炎诊治专利来源区域分布

3 专利技术分析

分析发现，关于冠状病毒感染肺炎诊治相关疫苗开发的专利最多，有19项，主要涉及冠状病毒核衣壳蛋白、病毒全基因组序列和疫苗输送系统。例如，WOKR04001341涉及一种SARS冠状病毒抗原表面表达载体，包含编码SARS诱导冠状病毒抗原的基因和编码聚γ-谷氨酸合酶复合物的pgsB、pgsC和/或pgsA基因[5]。其创新点在于“利用芽孢杆菌属菌株的聚γ-谷氨酸合成复合基因(pgsBCA)作为一种新的表面锚定基序，开发出一种在微生物细胞表面有效表达外源蛋白的新载体”，该技术在全球14个国家和地区申请了专利保护。CN200410044285.5是一项高维持期(15年)专利，其创新点在于利用“腺病毒本身很容易感染呼吸道粘膜上皮，较易诱导呼吸道粘膜免疫反应”的特性，研制腺病毒载体SARS疫苗[6]。

其次是蛋白、酶和抗体类治疗药物开发相关专利，有12项，主要涉及干扰素、白细胞介素、基因工程抗体和免疫球蛋白等。例如，CN200480012469.1和KR1020040022531公开了IFN-α和PEG-IFN-α在防治SARS中的应用，具有临床或动物试验证明数据[7-8]；CA2522891公开了一种利用α胸腺肽来治疗或预防冠状病毒感染的方法，也有临床试验证明数据[9]。

其他治疗方案，有小分子化合物(苯并戊二酮类衍生物、小分子活性肽等，5项)及中医药(灯盏细辛、人参皂苷、双黄连和草苔虫总内酯等，5项)等。例如，CN03128724.7和CN200310103718.5分别是哈药集团和云南特安呐制药股份有限公司在2003和2005年申请的专利，至今仍处于授权有效状态。前者通过双黄连体外抗冠状病毒的药效学试验证明了双黄连具有抗冠状病毒的作用(临床效果尚未报道)[10]，后者通过体外试验证明了人参皂甙Rg1具有预防SARS的作用[11]。CN03129469.3和CN03147745.3分别通过细胞和动物试验证实了“草苔虫总内酯具有抗SARS病毒和保护被感染细胞的活性”和“灯盏细辛可减轻非典模型家兔肺泡与间质的病理损害，提高肺脏的气体弥散交换能力，具有抗冠状病毒引起的肺炎的作用”[12-13]。

关于检测方法的专利有13项，主要涉及冠状病毒的基因检测方法及试剂盒。见图3。

图3 冠状病毒肺炎诊治主要技术

4 专利申请人分析

在专利申请人方面，拥有专利较多的是军事医学科学院、复旦大学、美国维洛诺瓦蒂夫公司、中山大学和武汉大学。其中，军事医学科学院的研究重点是重组人干扰素在制备非典型肺炎防治药物中的应用，以及新型冠状病毒分离与检测；复旦大学的研究重点是IL-1受体拮抗剂治疗非典型性肺炎的应用、新型冠状病毒蛋白质空间构象模型与应用、基因检测方法等；中山大学的研究重点是SARS核酸疫苗及其制备方法；武汉大学的研究重点是SARS冠状病毒的基因疫苗和检测试剂盒；美国维洛诺瓦蒂夫公司的研究重点是新型冠状病毒分离与检测。见图4。

图4 全球主要专利申请人

5 关键专利技术分析

5.1 同族专利分析

一项发明可以在多个国家和地区申请专利保护，获得专利授权国家的数量被定义为一项专利的同族数量。同族专利数也常被用来评估专利质量和影响力。

表1列举了冠状病毒肺炎诊治领域的高同族专利，主要来自国外的机构。其中，IL171972公开了一种可用于治疗SARS的TNF抑制剂和临床试验数据，惠氏集团就该技术在全球24个国家和地区申请了专利[14]；CA2522891公开了一种利用α胸腺肽治疗或预防冠状病毒感染的方法，希克龙制药公司就该技术在全球16个国家和地区申请了专利[9]；WOKR04001341公开了一种SARS冠状病毒抗原的细胞表面表达载体和用该载体转化的微生物[5]。

5.2 技术引证分析

表2列举了冠状病毒肺炎诊治领域被引次数较高的19项专利，有9项是来自我国机构的申请。美国专利US10764075和我国专利CN200410049735.X被引次数最多(12次)，分别公开了“用于检测SARS相关冠状病毒的方法和试剂盒”和“一种可杀灭非典肺炎冠状病毒的消毒剂”[16-17]。

6 建议

6.1 加强顶层设计，开展持续性专项研究与国际合作

在专利申请时间上，冠状病毒肺炎诊治领域相关专利主要分布在2003-2004年，之后缺乏集中的研究。鉴于冠状病毒具有变异性强、对人类的致病潜能高、传播途径多、防控难度大等特点[18-19]，建议政府设立专项基金支持长期研究，围绕传染病流行病学、发病机制和疾病防治等疫情防控亟需解决的技术难题，开展联合攻关，开发针对性的特效药物和疫苗。

表1 冠状病毒肺炎诊治领域高同族专利分析

表2 冠状病毒肺炎诊治领域高被引专利

在专利来源分布上，我国专利最多，其次是美国、韩国和日本。美国的维洛诺瓦蒂夫公司公司、惠氏集团和希克龙制药公司，以及荷兰的科罗诺瓦蒂夫股份有限公司在该领域的研发实力较强，对我国市场也比较重视，是国内研发机构潜在的合作对象。

6.2 加强产学研合作，开展跨学科、多机构、全方位的联合攻关

在专利申请人方面，国内相关专利较多的机构主要是医学类的高校和研究院所。建议广泛动员高校、科研机构和企业等社会力量，加快建立产学研协作机制，注重开展医、药和其他相关学科的多学科、多领域、跨省市交叉融合的联合攻关，推动相关医药企业与高校院所开展关键产品联合研发，构建基础研究、临床应用到产品开发的全链布局，增强防控能力。

6.3 聚焦热点、核心专利技术，加快药物防治研发和筛选进程

在热点技术研究上，关于冠状病毒肺炎诊治相关疫苗开发的专利最多，主要涉及冠状病毒核衣壳蛋白、病毒全基因组序列和疫苗输送系统[20-24]。其次是蛋白、酶和抗体类治疗药物开发，主要涉及干扰素(如IFN-α、PEG-IFN-α和IFN-γ)、白细胞介素、基因工程抗体和免疫球蛋白等[7-8,25-29]。其他治疗方案有小分子化合物(如苯并戊二酮类衍生物、小分子活性肽)、中医药(如灯盏细辛、人参皂苷、双黄连和草苔虫总内酯)[10-13,30-31]。关于检测方法的专利主要涉及冠状病毒的基因检测方法及试剂盒。建议科研机构围绕中西医结合治疗临床研究、免疫活性细胞诱生的细胞因子(干扰素、白细胞介素)治疗临床研究和新型冠状病毒快速检测试剂研究等方向，启动应急攻关项目。此外，利用好已分离得到的新型冠状病毒株，开展疫苗研制和抗病毒药物的筛选等研究。

在核心专利方面，建议科研人员重点关注该领域的高同族专利和高被引专利，为抗病毒药物的研发和筛选提供更多可靠的方案。生物药和化学药防治方面，重点关注TNF抑制剂、α胸腺肽、IFN-α和IFN-γ等被临床试验证实具有抗冠状病毒作用的药物[7-9,14]，以及siRNA、IFN-α、PEG-IFN-α和阿比多尔等被动物或细胞试验证实具有抗冠状病毒作用的药物[7,15,32]，探索其临床疗效。中医药防治方面，重点关注人参皂甙Rg1、双黄连、灯盏细辛和草苔虫总内酯等被动物或细胞试验证实具有抗冠状病毒作用的药物，探索其临床疗效。抗病毒疫苗方面，重点关注“用于疫苗输送的聚乙烯亚胺纳米载体的制备及研究”、“利用聚γ-谷氨酸合成复合基因(pgsBCA)作为表面锚定基序[24]，开发在微生物细胞表面有效表达外源蛋白的新载体”、“利用腺病毒本身很容易感染呼吸道粘膜上皮诱导呼吸道粘膜免疫反应的特性，开发的腺病毒载体疫苗”和“最大病毒滴度小于2的减毒SARS-CoV病毒及其在疫苗制备中的应用”等技术[5-6,33]。