血清肝细胞生长因子水平与血液透析患者蛋白能量消耗的相关性研究

史 聪,李文静,宋 培,王天智,刘翠红

(石家庄市第三医院,河北 石家庄050000)

随着人们生活饮食习惯的改变和人口老龄化加剧，慢性肾疾病(Chronic kidney disease,CKD)及其导致的终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)发病率逐年升高。维持性血液透析(Maintenance hemodialysis,MHD)是ESRD患者最主要治疗方法，能够有效清除患者体内毒素，缓解临床症状和延长患者生存期[1]。MHD患者进食量减少，且每周需接受2-3次透析治疗，导致营养不良和贫血发生率较高[2]。国际肾脏营养与代谢协会(ISRNM)将CKD伴随蛋白-能量储备下降状况定义为蛋白质-能量消耗(Protein-energy wasting,PEW)，并制定了相关诊断标准。PEW的发病机制复杂，多种细胞因子参与CKD患者发生PEW的病理过程。肝细胞生长因子(HGF)是成纤维细胞、内皮细胞等分泌的一种多功能细胞因子，主要存在于肾脏、肝脏、胰腺等脏器中，具有促进肾营养、抗纤维化和促进血管新生的作用[3,4]。有研究[5]发现，血液透析会导致ESRD患者血HGF水平升高，且其升高程度与患者生活质量存在相关性，但血HGF水平与MHD患者营养状况关系的研究报道较少。本研究分析了不同营养状况ESRD患者血清HGF水平变化，探讨HGF水平与营养指标及炎症指标的相关性，分析MHD患者发生PEW的危险因素，为预防MHD患者PEW的发生提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年1月至2015年12月本院血液透析中心接受透析治疗的128例ESRD患者为研究对象，其中男75例，女53例；年龄40-75岁，平均(59.50±8.17)岁；透析时间11-56个月，平均(32.93±12.68)月；原发疾病：慢性肾小球肾炎81例，糖尿病肾病20例，高血压肾病27例。纳入标准[6]：①明确诊断并接受维持性血液透析治疗的ESRD患者；②每周透析2-3次，每次4 h，维持透析3个月以上；③病理资料完整，同意参加研究，积极配合。排除标准：①存在恶性肿瘤、结核等消耗性疾病者；②甲亢、肾上腺疾病等代谢性疾病患者；③服用免疫抑制剂、激素等治疗患者；④近期出现感染、创伤或接受手术者；⑤临床资料不全、不积极配合者。本研究资料提交医院伦理委员会审批，所有入选者均知情同意。

1.2 PEW诊断标准

根据ISRNM提出的PEW相关标准对患者蛋白-能量消耗情况进行评定：①血白蛋白(albumin,Alb)<38 g/L，前白蛋白(proalbumin,PA)<300 mg/L，总胆固醇(total cholesterol,TC)<2.59 mmol/L。②体重指数(body mass index,BMI)<22 kg/m2；3个月体质量降低超过5%；6个月体质量降低超过10%。③3个月内肌肉量下降超过5%；6个月肌肉量下降超过10%；上臂肌围减少超过10%。④蛋白摄入量<0.6 g/(kg·d)，能量摄入量<25 kcal/(kg·d)，持续时间超过2个月。满足以上4项中1项者即可判定为PEW。

1.3 观察指标

1.3.1基础资料

记录患者年龄、性别、病程、透析时间等基础资料，测量BMI、上臂肌围等信息。

1.3.2血液指标

透析当日抽取患者空腹静脉血5 ml，采用全自动血液分析仪检测Alb、PA、血红蛋白(hemoglobin,Hb)、TC、甘油三酯(triglyceride,TG)水平；免疫比浊法测定血C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)水平，化学发光法测定白介素-6(interleukin-6,IL-6)水平，双抗夹心酶联免疫法测定血HGF水平，检测试剂购自北京邦定生物公司。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 血液透析患者PEW发生率

128例血液透析患者中血指标改变51例(39.84%)，体质量改变42例(32.81%)，肌肉量改变35例(27.34%)，饮食改变39例(30.47%)，发生PEW患者67例(52.34%)。见表1。

表1 血液透析患者PEW发生率[n(%)]

2.2 PEW组与非PEW组患者血HGF水平比较

PEW组患者血清HGF水平为(1859.27±338.92)pg/mL，非PEW组患者血清HGF水平为(958.62±105.68)pg/mL。PEW组患者血清HGF水平显著高于非PEW组，两组间具有统计学差异(t=15.408，P=0.000)。见图1。

2.3 PEW组与非PEW组患者临床资料比较

PEW组患者BMI、上臂肌围、Alb、PA、Hb及TC水平均明显低于非PEW组，PEW组患者血清CRP和IL-6水平又显著高于非PEW组(P<0.05)；而两组年龄、性别、透析时间及血清TG、水平比较，无统计学差异(P>0.05)。见表2。

图1 两组血清HGF水平比较

表2 两组患者临床资料比较

2.4 血液透析患者血清HGF水平与临床资料的相关性

Pearson分析显示，血液透析患者血HGF水平与BMI、上臂肌围、Alb、PA、Hb均呈显著负相关，与血CRP、IL-6水平呈显著正相关(P<0.05)；而血HGF水平与患者年龄、性别、透析时间、血TC、TG、水平相关性不显著(P>0.05)。见表3。

表3 血液透析患者血清HGF水平与临床资料的相关性

2.5 Logistic回归分析

Logistic回归分析显示，BMI、上臂肌围以及血Alb、PA、CRP、IL-6、HGF水平是血液透析患者发生PEW的重要影响因素(P<0.05)。见表4。

表4 血液透析患者PEW的Logistic回归分析

3 讨论

PEW是MHD患者常见并发症，主要表现为体重降低、肌肉质量下降、生化指标和饮食摄入改变等，是导致患者预后不良和死亡率升高的重要危险因素[7]。由于透析治疗和限制饮食等原因，ESRD患者PEW的发生率较高[8]。2007年ISRNM专家组建议根据血生化指标、体质量、肌肉量以及饮食摄入情况对PEW进行诊断，以4项中存在3项符合者即可确诊[9]。近年来，部分制定PEW专家和学者认为应当提高PEW检出率，放宽诊断标准，推荐4项指标中符合1项即可考虑患有PEW，以达到尽早诊断和预防PEW的目的[10]。本研究采用放宽后PEW的诊断标准，结果显示，128例MHD患者中PEW发生率为52.34%，其中血指标改变51例(39.84%)，体质量改变42例(32.81%)，肌肉量改变35例(27.34%)，饮食改变39例(30.47%)；证实MHD治疗过程中PEW发生率较高，临床上应及时评估患者营养状况。

目前研究[11,12]发现，EWRD患者PEW的发生与内分泌紊乱、炎症状况、机体代谢以及泛素蛋白酶系统异常等有关，脂联素、抵抗素等多种细胞因子在发生PEW的病理过程中起重要作用。HGF是间质细胞分泌的一种多功能细胞因子，具有促进血管形成、促进细胞增殖迁移和抑制肿瘤细胞凋亡等功能，参与冠心病、妊娠高血压等病理过程[13]。Shimizu等研究[14]指出，HGF可能是肾脏的重要保护因子，对肾脏具有营养作用，参与肾脏疾病的发生发展过程。本研究发现，PEW组血清HGF水平显著高于非PEW组，PEW组BMI、上臂肌围、Alb、PA、Hb及TC水平均低于非PEW组，且血清HGF水平与BMI、上臂肌围、Alb、PA、Hb均呈显著负相关，提示MHD患者发生PEW时蛋白质、能量储备显著下降，HGF可能是MHD患者肾保护和营养因子，当PEW发生时，刺激肾脏分泌产生HGF，从而发挥对肾脏的保护作用。Logistic回归分析发现，除BMI、上臂肌围、Alb、PA外，血清HGF也是MHD患者发生PEW的重要影响因素，提示HGF可能成为干预治疗MHD患者并发PEW的新靶点。

EWRD患者机体常处于微炎症状态，MHD治疗过程中，血液与透析管路接触，激活单核巨噬细胞，增加炎症因子的释放，从而加重机体炎症反应[15,16]。慢性炎症会引起持续性蛋白分解和肌肉消耗，加上透析过程中饮食控制和食欲降低，极易诱发营养不良，造成PEW的发生[17]。有研究[18]发现，HGF能够通过c-Met结合细胞质中NF-κB，促进抗炎因子IL-10的表达，抑制促炎因子表达，从而抑制机体炎症反应。本研究发现，PEW组患者血清CRP、IL-6水平显著高于非PEW组，且血CRP、IL-6水平是导致MHD患者并发PEW的重要危险因素。Pearson分析显示，MHD患者血清HGF水平与CRP、IL-6水平呈显著正相关，分析PEW发生过程中炎症反应强烈，CRP、IL-6表达增加，刺激肾脏合成并分泌HGF，导致血HGF水平升高，但HGF表达增加又不足以抑制机体炎症反应，从而表现为患者血清CRP、IL-6及HGF均呈高表达状态。另外也不排除本研究样本量小，PEW发病机制和影响因素复杂的原因，需进一步深入研究确认。

综上所述，MHD合并PEW患者血清HGF水平显著升高，其水平与患者营养及炎症状况有关，血HGF可作为MHD患者发生PEW的重要参考依据。