苯基吡唑类化合物的合成

徐 磊

（铜仁学院材料与化学工程学院，贵州铜仁 554300）

1 引言

1.1 前言

随着社会的发展，人们对药物的选择也更加广泛，苯基吡唑类化合物其作用谱广、药效强烈等特点开始受到越来越多的关注[1]。

在医学药用方面，人们对苯基吡唑类化合物的青睐在于它对与诸多的病症都具有一定的疗效[2]；在农业生产方面，人们发现了苯基吡唑类化合物在杀虫、杀菌和除草活性[3]上面优于其他杂环农药化合物，还具有高效、低毒和结构多样性等特点[4]。

农药的研发与使用上，苯基吡唑类化合物早已实现了商品化，在农业生产中发挥重要作用，如吡氯草胺[5]，新除草剂吡草醚[6]，摘果剂[7]，除草剂燕麦枯的中间体1-甲基-3，5-二苯基吡唑等[8]，它们都具有很高的杀菌、杀虫能力以及除草活性，提高了农业生产方面的收益，而其高效、低毒的特性也降低了劳动成本、减少了产品可能因农药而产生的毒性。

在杀虫剂[9]的选择与使用上，苯基吡唑类杀虫剂的代表药物——以氟虫腈[10]为主要成份的杀虫剂以极高的杀虫活性与低毒特性得到人们青睐。因此，苯基吡唑类化合物的合成研究有深远的意义。

1.2 苯基吡唑类中间体的合成工艺优化思路

由于苯基吡唑类中间体的合成工艺路线较多，而这些的合成工艺路线彼此之间都存在各种缺点和不足之处。为了降低工业化生产成本，获得纯度较高的苯基吡唑中间体，我们在选择工业化生产合成路线时主要考虑以下原则：

（1）尽可能使用价廉易得的试剂，对可能在生产中有毒的试剂进行替换。

（2）起始物料最好能够选择国内已应用于工业化生产的产品，降低生产成本的同时减少对环境严重污染的剧毒物质和原料的使用。

（3）能够更加容易实现工业化生产，选择最佳反应条件的同时降低对设备的要求。

（4）在相同的生产条件下，尽可能的选择工业生产要求较低的生产合成路线。

综上，本文4-取代-苯乙酮为原料，经缩合，环合2步合成4-取代-苯基吡唑类化合物，路线如下：

X表示：Br、F、Cl、OCH3、CH3

2 实验部分

2.1 实验方法

2.1.13-（4-氯苯基）-1H-吡唑的合成（1）中间体C的合成：

搭装置（3 L三口瓶为反应瓶），油浴加热。

称取原料对A（400 g，2.59 mol，1 eq）加入到3 L三口瓶中，氩气保护，升温至内温82℃，外浴100℃。称取原料B（1233 g，10.35 mol，4eq）滴加到反应体系中，加热回流，反应48 h，进行后处理。

后处理：

反应液直接旋干（旋蒸温度80℃）。冷却，析出大量的棕黄色固体。然后过滤，水泵拉干。用水浴50℃下，石油醚打浆（2 L一次），过滤，油泵拉干的到中间体487 g，收率89.77%。

（2）3-（4-氯苯基）-1H-吡唑的合成：

操作：

称取原料C（478 g，2.28 mol，1 eq）加到3 L反应瓶中，然后加850 mL乙醇。接着称取原料D（1675 g，33.45 mol，80%，11.7 eq）滴加到反应体系中。水浴加热50℃。反应2 h，进行后处理。

后处理：

将反应液倒入5 kg的冰水混合物中，有淡黄色固体析出，过滤，未拉干得437 g产品。

重结晶：

将固体335 g加入3 L三口瓶中，水浴加热至66℃，加入乙酸乙酯285 mL，待冷凝回流至固体溶清，向溶液中滴加正己烷（1530 mL）至溶液变浑浊后不消失。自然降温，过滤，固体再用550 mL正己烷打浆，过滤，抽干，得253 g灰白色固体。收率83.50%。

结构表征：1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ 10.11(s,1H),7.72-7.65(m,2H),7.59(d,J=2.3 Hz,1H),7.39-7.30(m,2H),6.59(d,J=2.2 Hz,1H).

2.2 原料的投料比优化

本文的第一步是反应原料在加热条件下发生缩合反应。为了增加反应中间体和最终产物的收率，降低原料成本，参照文献的方法主要对原料的投料比进行优化。见表1、表2。

表1 3-（4-氯苯基）-1H-吡唑合成投料比优化

表2 3-（4-氯苯基）-1H-吡唑合成投料比优化

从表1可以看出，中间体的产率最高时，反应原料的摩尔比为1：4，从表2可知，最终产品产率最高时，反应原料的摩尔比为1：10。其他几个化合物的合成也遵循同样的反应原料摩尔比，因此选用该摩尔比进行生产时能降低原料成本，使中间体与产品的产率达到最高。

2.3 原料的投料速度优化

由于上述反应都是原料进行滴加的反应，因此对两步反应的投料速度进行优化。见表3、表4

表3 3-（4-氯苯基）-1H-吡唑合成投料速度优化

表4 3-（4-氯苯基）-1H-吡唑合成投料速度优化

由表3、表4可知，当投料速度过大时，会对反应的温度造成影响，温度波动过大时又会使反应的的产率降低，因此，在不增加反应时间的前提现，选择合理的投料速度能提高产率。

3 结论

本文以4-取代-苯乙酮为原料，与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在加热条件下缩合反应，所得产物与水合肼在乙醇中环合反应得到苯基吡唑类化合物，并对反应条件进行了优化研究，得到了最佳的工艺参数，所得产物达到最高收率。通过核磁共振氢谱（1H NMR）对目标产物的结构表征进行确认，再与文献报道作对比，确认一致。再通过熔沸点实验，确认产物为要合成的苯基吡唑类化合物。