血清胃泌素和胃蛋白酶原对胃癌前病变的诊断价值

王文惠，杨卫华，张冬英，杨振华

上海宝山区中西医结合医院检验科，上海 201999

胃癌前病变是指具有恶性转化可能的胃黏膜病理改变，包括萎缩、肠上皮化生和异型增生[1]。针对胃癌前病变，早期诊断、定期监测，并对其进行有效干预是降低胃癌发生率和死亡率的有效方法[2]。目前，胃癌前病变仍需胃镜标本病理学检查来证实，然而，胃镜检查的成本较高，患者的依从性也较差，很难用于胃癌前病变的大规模筛查。值得庆幸的是，胃黏膜分泌的胃蛋白酶原(PG)和胃泌素-17等特异性分子的血清浓度在胃黏膜萎缩时发生变化，可作为胃癌前病变筛选的候选指标[3]。血清胃蛋白酶原Ⅰ(PGⅠ)和胃蛋白酶原Ⅱ(PGⅡ)作为筛查胃癌早期病变方面较为成熟的检测指标，对胃部病变有较高的敏感性和特异性，相对于胃镜检查是一种非侵入性、简单快速的方法，而且成本更低[4]。已有研究报道萎缩、肠化生均与PGⅠ和胃蛋白酶原比值(PGR)水平降低有关，随着萎缩、肠化生的程度加重，PGⅠ和PGR 水平逐渐降低，发生胃癌的危险性越高[5]。因此，本研究旨在评估血清PG和胃泌素-17水平对胃癌前病变的诊断价值，并进一步确定联合检测血清PGⅠ、PGⅡ、PGR 和胃泌素-17作为早期诊断癌前病变的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择上海宝山区中西医结合医院2017 年1 月至2019 年1 月在门诊收治的经胃镜联合病理活检确诊为胃癌前病变的131 例患者作为研究对象(胃癌前病变组)，其中萎缩性胃炎组61 例，男性 36 例，女性 25 例；年龄 21～75 岁，平均(49.62±6.43)岁；肠化生组 45 例，男性 27 例，女性 18 例；年龄32～73 岁，平均(52.18±5.77)岁；不典型增生组 25 例，男性 16 例，女性 9 例；年龄 29～71 岁，平均(51.45±7.68)岁。另选取同期在本院进行健康体检，年龄和性别与之相匹配的96 例健康人群作为对照组，男性52 例，女性44 例；年龄22～74 岁，平均(53.01±6.83)岁。本研究经上海宝山区中西医结合医院医学伦理委员会批准，向所有患者及其家属告知本次研究目的并签署知情同意书。

1.2 病例选择

1.2.1 纳入标准 ①所有患者均符合胃癌前病变的诊断标准[6]；②均能完成血清PGⅠ、PGⅡ和胃泌素的检查，并能耐受胃镜及相关病理检查者；③意识清楚，能与医生进行沟通、交流。

1.2.2 排除标准 ①合并精神异常、凝血异常者；②合并认知功能障碍、恶性肿瘤或伴有自身免疫系统疾病者；③合并严重心脑血管疾病及其他器质性疾病或其他感染病者。

1.3 观察指标与检测方法 抽取所有受检者清晨空腹外周血5 mL于促凝管中，离心(3 500 r/min，5 min)后分离上清，置于-80℃冰箱待检。采用酶联免疫吸附法(ELISA)分别检测血清PGⅠ、PGⅡ和胃泌素-17水平，严格按照相应的ELISA试剂盒(均由上海臻科生物提供)说明书进行操作，计算各组PGR水平(PGⅠ/PGⅡ)。

1.4 统计学方法 应用SPSS20.0软件处理数据，计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用t检验，多组独立样本间比较采用单因素方差分析，多重比较采用LSD-t检验；采用受试者工作特征曲线(ROC)评估检测指标对胃癌前病变的诊断效能，ROC曲线下面积(AUC)在0.5以上表示有诊断价值，越接近1表示诊断效能越高，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 胃癌前病变组与健康对照组的胃泌素-17、PG水平比较 胃癌前病变组患者的胃泌素-17、PGⅡ明显高于对照组，而PGⅠ和PGR 水平则明显低于对照组，差异均具有显著统计学意义(P＜0.01)，见表1。与萎缩性胃炎组比较，肠化生组和不典型增生组患者的胃泌素-17、PGⅡ明显升高，而PGⅠ、PGR 明显降低，差异均有显著统计学意义(P＜0.01)；与肠化生组患者比较，不典型增生组患者的胃泌素-17升高不明显，差异无统计学意义(P＞0.05)，而PGⅡ明显升高，PGⅠ、PGR明显降低，差异均具有显著统计学意义(P＜0.01)，见表2。

2.2 血清胃泌素-17、PGⅠ、PGⅡ及PGR 单独与联合检测在胃癌前病变中的诊断效能 血清胃泌素-17、PGⅠ、PG Ⅱ及PGR联合检测的AUC高于单一检测指标，对诊断胃癌前病变的特异性较高，对胃癌前病变具有较大诊断效能，见表3、见图1。

表1 胃癌前病变组与对照组的胃泌素-17、PG水平比较

表1 胃癌前病变组与对照组的胃泌素-17、PG水平比较

组别对照组胃癌前病变组t值P值例数96 131胃泌素-17(pmol/L)3.53±1.14 11.21±4.89 15.082＜0.01 PG Ⅰ(μg/L)125.24±23.12 56.22±24.04 21.717＜0.01 PG Ⅱ(μg/L)9.26±3.47 17.10±6.48 10.772＜0.01 PGR 12.21±2.32 5.24±2.13 23.451＜0.01

表2 萎缩性胃炎组、肠化生组和不典型增生组的胃泌素-17、PG水平比较

表2 萎缩性胃炎组、肠化生组和不典型增生组的胃泌素-17、PG水平比较

注：与萎缩性胃炎组比较，aP＜0.01；与肠化生组比较，bP＜0.01。

组别萎缩性胃炎组肠化生组不典型增生组F值P值PGR 6.36±2.07 4.93±1.14a 3.18±1.53ab 32.280＜0.01例数61 45 25胃泌素-17(pmol/L)8.01±2.68 13.41±5.34a 14.88±4.76a 33.850＜0.01 PG Ⅰ(μg/L)68.67±25.84 49.92±13.63a 37.12±10.06ab 25.720＜0.01 PG Ⅱ(μg/L)12.82±2.03 17.75±3.42a 26.24±7.56ab 96.730＜0.01

表3 血清胃泌素-17、PGⅠ、PGⅡ及PGR单独与联合检测在胃癌前病变中的诊断效能

图1 血清胃泌素-17、PGⅠ、PGⅡ及PGR诊断胃癌前病变的ROC曲线

3 讨论

胃癌是全球常见的恶性肿瘤，发病率、死亡率均高居第二位，且预后相对较差，严重威胁着人类的健康[7]。胃癌的一般演变过程为，慢性浅表性胃炎-慢性萎缩性胃炎-肠上皮化生-不典型增生-胃癌[8]，也正是这样，多数胃癌患者早期并未表现出明显症状，发现时已是癌症晚期，因此，对于胃癌前病变需要进行定期随访，以提高胃癌的早期诊断率和降低死亡率。有研究指出，胃肠道疾病引起的病变不仅是病理部位的改变，往往还伴随着胃肠道激素水平的变化[9]。

随着萎缩性胃炎的加重，正常的腺体功能丧失，酶的产生也会受到影响。PG是胃蛋白酶的前体，存在两种主要的类型，即Ⅰ型(PGⅠ)和Ⅱ型(PGⅡ)，主要由胃底和胃体的黏液颈部细胞产生。其中，PGⅠ由胃体和胃底(近腹端)的主细胞分泌，是胃体部的生物标志物；PGⅡ则由全胃腺和近端十二指肠的Brunner 腺产生，是胃黏膜整体状况的生物标志物[10]。有研究表明PGⅡ水平与胃炎密切相关，随着胃炎的进展，胃部萎缩程度加重，主细胞被幽门腺所取代，PGⅡ浓度升高，而泌酸腺减少，胃内呈低酸状态，PGⅠ水平降低，PGⅠ与PGⅡ的比值PGR则大大降低[11]。参考2017年中国早期胃癌筛查流程专家共识意见(草案)，PGⅠ浓度和(或)PGR下降对萎缩性胃炎具有提示作用，可采用血清PGⅠ≤70 μg/L 且PGR≤7.0 对高发地区胃癌进行筛查[12]。胃泌素是一种重要的胃肠激素，主要由G 细胞分泌，可促进胃肠道的分泌功能、增加胃肠道的运动等[13]。而胃泌素-17仅由胃窦部G细胞分泌，是反映胃窦分泌功能的敏感指标，用于筛查和诊断萎缩性胃炎和胃癌。有研究表明，当血清胃泌素-17水平升高，可以提示胃窦黏膜萎缩状况或是否存在异常增殖、胃癌发生的风险[14]。因此，胃泌素-17、PG筛查对胃癌早期诊断和治疗具有重要意义。

本研究中，胃癌前病变患者的胃泌素-17、PGⅡ明显高于对照组，而PGⅠ和PGR 水平则明显低于对照组，差异均具有显著统计学意义(P＜0.01)。且随着疾病的进展，PGⅠ、PGR水平逐渐降低，而胃泌素-17、PG Ⅱ则逐渐升高，这与相关研究报道的结果相符[15-16]，提示胃泌素-17、PG 指标能一定程度反映胃癌前病变的程度。为了进一步评估血清胃泌素-17、PG对胃癌前病变的诊断效能，经ROC 曲线分析结果显示，胃泌素-17、PG Ⅰ、PG Ⅱ及 PGR 联合检测的 ROC 曲线下面积最大，且对诊断胃癌前病变的特异性高于单一检测指标，提示联合检测对胃癌前病变有较大诊断效能。因此，早期胃癌前病变患者检测血清胃泌素-17、PG水平能一定程度地提高患者的早期诊断率，对于联合检测结果为阳性时，再结合胃镜及病理学检查进一步筛查，以便早期诊断和治疗。然而，尽管胃泌素-17、PG指标在胃癌前病变中均有一定诊断价值，但需要进一步的筛选更多有效的生物标志物以提高对疾病的诊断效能，或是加大样本量确定诊断胃癌前病变的最佳临界值。

综上所述，随着胃癌前病变疾病的进展，血清胃泌素-17、PGⅡ逐渐增加，PGⅠ、PGR 逐渐减少，四者联合检测可一定程度地提高胃癌前病变的诊断效能。