硼替佐米联合化疗治疗难治性套细胞淋巴瘤1 例并文献复习

陈思梦，张家奎，李迎伟，祝金莉，刘凌霄，翟志敏

（安徽医科医科大学第二附属医院 血液科，安徽 合肥 230601）

0 引言

套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是一种具有侵袭性的非霍奇金淋巴瘤，以成熟B 细胞克隆性扩增为特征，特征性的高表达CyclinD1，伴有t（11，14）（q13；q32）细胞遗传学异常，占全部非霍奇金淋巴瘤的3-10%，中位生存期为2-3 年[1]。临床上针对套细胞淋巴瘤目前仍无标准治疗方案，传统单药或多药联合化疗的完全缓解率低且很难长期维持。硼替佐米是第一个被美国食品药品监督管理局（FDA）批准进入临床应用的蛋白酶体抑制剂，主要用于多发性骨髓瘤，并获得较为满意的临床疗效[2]。近年来对蛋白酶体抑制剂的深入研究，有研究显示其对套细胞淋巴瘤的良好疗效。本研究使用硼替佐米联合化疗治疗1 例难治性套细胞淋巴瘤患者，取得了较好的疗效，现报道如下。

1 病例资料

患者，男性，54 岁，因“发现腋窝包块1 年、颈部及腹股沟包块2 月”于2018 年10 月23 日入住我科。患者2017年底出现右侧腋窝处活动性无痛肿物，后肿物逐渐增大，同时颈部、腹股沟区均出现逐渐肿大淋巴结。2018 年10 月2日于当地医院查浅表淋巴结彩超：双侧颈旁、腋窝及腹股沟区多发淋巴结增大；胸腹部CT：双侧颈根部、腋窝纵膈、心膈角区、腹腔内、腹膜后、盆腔及双侧腹股沟多发肿大淋巴结；右颈肿块针吸细胞学：镜见大量幼稚细胞，提示淋巴系统恶性病变不除外；右侧腋窝淋巴结穿刺组织免疫组化示：CD3（-），CD5（+），CD10（-），CD20（+），CD21（+），CD23（-），CyclinD1（+），CD138（-），诊断考虑套细胞淋巴瘤。

2019 年10 月23 日就诊我科，入院查体：生命体征平稳，双侧颌下、颈部、腋窝、腹股沟区多发肿大淋巴结，最大位于右侧颌下处，约3cm×3cm，质硬，活动度一般，无压痛。气管居中，双肺呼吸音清，心音有力，律齐，未闻及病理性杂音。腹平软，肝脾肋下未触及。四肢肌力正常，双下肢无水肿。进一步完善相关检查，血常规：白细胞计数 9.30×109/L，中性粒细胞计数 4.62×109/L，血红蛋白 130g/L，血小板计数 232×109/L。乳酸脱氢酶：210U/L。肝肾功能、血栓与止血、免疫十项、男性肿瘤八项、甲状腺激素、β2 微球蛋白、超敏C 反应蛋白、大小便常规、心电图均未见异常。骨髓细胞学：分类可见一群淋巴细胞约占41.5%，大小不等，部分细胞胞浆可见突起，考虑淋巴细胞增殖性疾病、淋巴瘤可能；骨髓免疫分型：可测出一群B 淋巴细胞，约占全部有核细胞的12%，免疫表型为CD5+CD19+CD20+SIgM+CD 45++SSC+～++，部分表达CD22，免疫球蛋白轻链呈限制性表达（以λ 链为主），提示为B 细胞淋巴瘤可能；骨髓病理+免疫组化：套细胞淋巴瘤累及骨髓，瘤细胞表达CD20、Pax-5、CD5、CyclinD1，Ki-67<5%；骨髓FISH p53：阴性。根据Ann Arbor 分期，因患者骨髓受累，且无发热、盗汗、体重减轻症状，故归为IV 期A 组。同时根据简易套细胞淋巴瘤国际预后评分系统（MIPI），患者年龄54 岁，记1 分；ECOG 评分0 分，记0 分；乳酸脱氢酶值/正常值为0.84，记1 分；白细胞计数最高11.09×109/L，记2 分；总4 分，归为中危组。最终患者诊断为套细胞淋巴瘤（IV 期A 组，MIPI 中危组，MIPI-c 低中危组）。

治疗上，第1 疗程化疗采用R-DA-EPOCH 方案（利妥昔单抗 600 mg 第1 天，依托泊苷 100 mg+长春地辛 1 mg+表柔比星 30 mg 第2-5 天 维持96 小时，环磷酰胺 1200 mg 第6 天，地塞米松 20 mg 第2-6 天），后复查浅表淋巴结彩超及胸腹CT 提示淋巴结较前仅略有缩小，颌下淋巴结为3×2 cm，提示疗效不佳（见图1）。第2 疗程化疗调整为R-DHAP 方案（利妥昔单抗 600 mg 第1 天，地塞米松 40 mg 第2-5 天，阿糖胞苷 3 g q12 h 第2 天，顺铂 50 mg 第2-4 天），化疗后复查颌下淋巴结缩小至1.5cm×1cm，胸腹CT 提示腹腔包块进一步缩小，但第三次化疗前患者淋巴结再次明显增大，提示病情再次进展。故第三疗程加用硼替佐米联合治疗，采用VR-DHAP 方案（硼替佐米 2mg 第2、5、9、12 天，利妥昔单抗 600mg 第1 天，地塞米松 40mg 第2-5天，阿糖胞苷 3g q12h 第2 天，顺铂 50mg 第2-4 天），后复查胸腹CT 提示淋巴结较前明显缩小。因患者此前使用大剂量阿糖胞苷治疗后均出现严重骨髓抑制，故第4 疗程调整为VR-CAP 方案（硼替佐米 2mg 第2、5、9、12 天，利妥昔单抗 600mg 第1 天，环磷酰胺 1200mg 第2 天，表柔比星 120mg 第2 天，地塞米松 40mg 第2-5 天），治疗后复查浅表淋巴结及腹部包块均明显缩小。后继续应用该方案化疗4个疗程。治疗结束时复查双侧颈部及腹股沟区淋巴结明显缩小，腋窝纵膈、心膈角区、腹腔内及盆腔肿大淋巴结消失。参考2016-lugano 疗效评价标准，疗效评估达到CRu。

图1 患者治疗过程中腹腔包块变化

2 讨论

套细胞细胞瘤是一种无法治愈的侵袭性血液恶性肿瘤，预后差，传统化疗并不能长期有效的控制病情。临床上针对套细胞淋巴瘤目前仍无标准的一线治疗方案，常用的包括R-CHOP、R-Hyper CVAD/MA、R-EPOCH 等方案。有研究表明，对于先前未接受治疗且不适合或不考虑进行干细胞移植的患者，R-CHOP（利妥昔单抗，环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和泼尼松）的完全缓解率虽高达48%，但无进展生存期有限[3]。伊布替尼作为第一代小分子布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，在套细胞淋巴瘤的治疗中也表现出了较好的特异性和敏感性，但同时有研究显示其治疗进展期套细胞淋巴瘤的疗效不佳且复发率高[4]。因此，选择有效率高且不良反应较小的化疗方案对套细胞淋巴瘤患者十分必要。

套细胞淋巴瘤中常见的分子异常包括p27 的表达降低和NF-κB 途径的组成性激活，这两者主要受蛋白酶体降解的调节。硼替佐米是一种二肽基硼酸盐类似物，能可逆地抑制26s 蛋白酶体对细胞核的抑制作用，诱导细胞周期阻滞和凋亡，从而使得其成为第一个进入临床的蛋白酶体抑制剂。有学者对蛋白酶体抑制剂作为MCL 的潜在治疗方法进行了研究，表明除了调节NF-κB 途径外，硼替佐米还通过产生活性氧并上调促凋亡蛋白Noxa 诱导MCL 细胞凋亡[5]。Fisher 等人报道的硼替佐米治疗 MCL 的Ⅱ期临床研究显示，在所治疗的 141 例患者中，总体反应率为 33 %，其中包括 8 %的完全缓解和不确定完全缓解，平均反应时间为 9.2 个月，平均疾病进展时间为 6.2 个月[6]。2015 年LYM-3002 试验研究结果显示，作为一线治疗方案时，R-CHOP 组无进展生存率明显优于VR-CAP 组。在这项研究中，487 例不适合移植的初诊套细胞淋巴瘤患者被随机分配到接受R-CHOP 或VRCAP 化疗组，结果显示VR-CAP 组中位生存期为90.7 个月，显著高于R-CHOP 的55.7 个月，且两组之间没有发现长期毒性的显著差异[7]。在美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）指南中，含蛋白酶体抑制剂的VR-CAP 同样被推荐用于MCL 的诱导化疗。不良反应方面，目前的研究均显示VR-CAP 方案耐受性较好。研究发现，与R-CHOP 组相比，VR-CAP 组的长期毒性没有明显差异，但是近期不良反应有所增加，主要表现为粒细胞减少及血小板减少[7]。

本例患者确诊后给予CHOP 样（R-DA-EPOCH 方案）化疗1 疗程，后调整为含大剂量阿糖胞苷方案，但疗效均不佳，且后者有较明显骨髓抑制。因此，我们调整为VR-CAP 方案。该方案治疗过程中患者并没有出现明显的粒细胞或血小板减少，患者耐受性较好。疗效方面，该患者治疗1 疗程后肿大淋巴结及包块均明显缩小，后续治疗中也未再出现病情进展，最终疗效评估也达到CRu。

总之，基于硼替佐米的VR-CAP 方案是难治性套细胞淋巴瘤患者的一种有效的治疗方案，且不良反应轻微，耐受性较好。