外军战创伤止血敷料使用现状及研究进展

郭宇姝，赵 氚，吴天天，杨峥维

不可控制的大出血是战场伤亡的首要因素，占可预防性战伤死亡的90.9%[1]。腹股沟、腋窝等交界部位出血时无法使用止血带，传统纱布填塞压迫对严重出血的效果有限且易发生再次出血。近年来对新型止血敷料的研发和评估做了大量工作，根据止血敷料的作用机制、止血成分、结构特征、使用时间等可进行不同的分类，其中按止血成分分类简明清晰、易于掌握，作者对目前外军常用的止血敷料进行简要综述。

1 常用战创伤急救止血敷料

1.1 沸石类 沸石是由硅氧、铝氧四面体构成的多孔矿物质，与伤口接触后迅速吸收血液中水分，在颗粒表面浓缩凝血因子、血小板和血细胞等促进凝血。

1.1.1 QuickClot(QC) QC为颗粒状沸石粉，使用时直接倒入伤口，后期可用生理盐水等从伤口冲洗移除，对低压出血伤口、静脉性出血或动静脉复合出血的止血效果很好。但沸石吸水后的放热反应会造成周围组织灼伤，动物实验显示，根据伤口血流量和QC用量的不同，伤口周围温度可达42.0 ℃～72.8 ℃[2]；Rhee等[3]报道了在103例使用QC的伤者中有效止血率为92%，但有25%伤者出现了中到重度的疼痛和不适感。

1.1.2 QuikClot Advanced Clotting Sponge(QuikClot ACS+) 为改进QC的热损伤和难以保留在高压出血伤口的不足，将预水化后的沸石颗粒包裹于纱布袋中制成QuikClot ACS+。Arnaud等[4]在猪腹股沟损伤模型中连续3 h监测ACS+与伤口间的温度，ACS+较普通沸石释放的热量减少。

1.2 高岭土类 高岭土是一种含水硅酸铝矿物质，通过活化凝血因子Ⅻ激活人体凝血级联反应发挥作用。其中Combat Gauze(CG)是将高岭土均匀分布于人造丝/聚酯纱布制成的止血敷料，2008年战术战伤救治(tactical combat casualty care，TCCC)指南推荐CG替代QC作为美军的一线止血剂。2009年1月，以色列国防军在加沙地带军事行动中有14名伤员使用CG，止血成功率为79%[5]。目前评估敷料止血性能的研究多以CG作为对照标准[6]。CG不能生物降解，但容易从伤口移除。因CG止血需依赖伤员的自身凝血功能，相比其他敷料起效相对缓慢。Combat Gauze XL(CGX)由双层纱布制成，高岭土的含量是CG的2.7倍。

1.3壳聚糖类 壳聚糖是一种从甲壳纲动物外壳中提取的高分子化合物，当带正电荷的壳聚糖与血液中表面带负电荷的红细胞接触后形成稳定的复合物，可牢固粘附于伤口；同时活化血小板、凝血因子等促凝，凝血作用不依赖于人体自身凝血机制[7]。许多动物模型和临床数据显示壳聚糖类止血敷料可有效控制凝血功能正常/异常的动/静脉大出血[7-8]，因有效性和安全性尚可，现用于美军及多个北约国家军队和急救中心。壳聚糖还具有抑菌、镇痛等作用，在体内可降解、无毒无刺激、生物相容性好,较虾壳制剂的过敏率更低。但2001年1项猪体内的吸收试验显示壳聚糖可引起血栓和异物反应[9]；Otrocka-Domagaa等[10]将CG和2种壳聚糖敷料留在猪股动脉伤口24 h后观察肺、肝、肾、心脏等重要器官，发现滞留体内的3种敷料均有引起凝血障碍和血栓的风险。

1.3.1 Hem Con绷带(HC) 由冻干壳聚糖制成的单片敷料，美军已在伊拉克战争和阿富汗战争中使用，对战争中64例经标准纱布止血失败后伤员的止血有效率为97%[11]；Brown等[12]统计了2005年6月—2006年8月城市火灾中受伤平民使用HC的有效率为79%，止血失败的主要原因是使用方法不正确，因此救护人员的相关培训非常重要。HC止血作用的发挥依赖与伤口的粘附程度，其硬度和形状限制了在不规则伤口的止血效果。

1.3.2 Hemcon Chito Flex (HCF) HCF为含壳聚糖的双面敷料卷，相对柔韧，在1项64例山羊股动脉伤模型中，HCF显示出比标准纱布和HC更优的止血效果[13]。

1.3.3 Celox Granules(CE) 颗粒状的CE克服了HC坚硬的缺点，与血液作用后可形成一种柔软的凝胶状物质，易于从伤口除去。对大动脉、深创面止血效果好，有研究显示CE在控制出血方面等效于HC和QC[14]，但在野外恶劣的环境中特别是有风时使用不便。

1.3.4 Celox Gauze (CEG)和Hemcon Chito Gauze(HCG) CEG和HCG是第三代壳聚糖敷料，结合了壳聚糖和纱布的止血功能，柔韧性好，可适用于大范围的伤口。现已常规用于各国军队和地方急救机构。TeGrotenhuis等[15]回顾分析了荷兰一家急救中心2012年6月—2014年12月期间66位头面部、四肢和交界部位出血伤者院前经标准纱布止血失败后使用HCG的情况，有效止血率为90%。

1.3.5 XStat 用注射器将覆盖壳聚糖的不可吸收的微形海绵(mini sponge dressing，MSD)注射入伤口，海绵与血液接触后迅速膨胀压迫创面，并结合壳聚糖的止血性能快速止血。XStat主要用于交界部位狭窄深部伤口，禁用于胸部、纵膈、腹部、腹膜后间隙、腹股沟韧带以上的骶间隙及锁骨上组织等部位。在Mueller等[6]进行的锁骨下动静脉伤的研究中，60 min观测点时MSD在止血、总失血量和存活率指标方面明显优于CG。

1.4 蒙脱石类 蒙脱石是含铝硅酸盐层状矿物质，通过迅速吸收伤口血液中的水分、富集血小板和凝血因子激活人体凝血级联反应，并形成粘土层封闭伤口发挥止血作用。蒙脱石类止血剂Wound Stat(WS)于2007年获FDA批准用于外伤止血。Kheirabadi等[16]比较了颗粒型止血剂WS、CE与HC、QC在动物模型中的止血能力，WS最为有效。但随后的安全性研究发现WS可引起血管损伤和血栓[17]，2009年美国陆军宣布禁用WS。

1.5 纤维蛋白类 将冻干纤维蛋白原、凝血酶等负载于相应敷料上，通过提高局部凝血因子的浓度并结合敷料的物理压迫发挥快速止血作用。

1.5.1 Dry Fibrin Sealant Dressing(DFSD) DFSD是将冻干纤维蛋白原、凝血酶、凝血因子ⅩⅢ和氯化钙负载于羟基乳酸聚合物敷料上，与标准纱布相比具有更高的止血能力[18]。但其鳞状结构质地松脆，需要坚固的外包装提高便携性。

1.5.2 Salmon Thrombin-Fibrinogen(STF) STF是在水溶性葡聚糖敷料上分层负载冻干的鲑鱼凝血酶和纤维蛋白原，可直接敷于受伤血管，与CG相比更易形成凝血块，且凝血块粘附性强、动物的生存时间更长。

1.6 乙酰葡萄糖胺类 来源于海藻成分，通过激活血小板、聚集红细胞引发凝血级联反应并收缩伤口局部血管，主要止血剂有Modified rapid deployment hemostat(mRDH)。伊拉克战争中有19名伤员在美军战地医院使用mRDH，其中16名伤员出血停止，3名伤员去除mRDH时发生了再次出血[19]。

外军战创伤常用的急救止血敷料见表1。

表1 外军常用急救止血敷料

注：第一代，HC和QC；第二代，2003年至2008年4月FDA批准的敷料；第三代，2008年4月后FDA批准的敷料

2 敷料止血性能比较

止血敷料与标准纱布相比能否更有效地减少失血量、提高生存率，不同研究的结论并不一致。如上所述，许多动物模型和临床报道显示敷料的止血效果优于标准纱布[2]；但Devlin等[20]建立的肢端受限部位出血模型中，HCF、QuikClot ACS+和Celox在提高总体生存率方面与标准纱布相比并无优势；Littlejohn等[21]比较了Celox-A、CG、HCF、WS和标准纱布在猪腹股沟穿刺伤模型中的止血效果，认为标准纱布与4种敷料具有相近的止血能力。

不同敷料止血效果的比较结论也不尽相同。一项猪腹股沟穿刺伤造成高压出血的模型显示，WS、QuikClot ACS+和Celox与HC、HCF相比，再出血发生率低、生存时间明显延长[22]。Lechner等[23]将QuikClot ACS+、CG、CEG、标准纱布与人体血液进行孵育，止血效果的强弱依次为CG、CEG、标准纱布，均优于QuikClot ACS+。此外，很多研究中敷料止血效果表现出的差异比较无统计学意义，如1项使用标准失血模型的研究中CEG、CGX、HCG比CG显示出更高的动物存活率，但差异比较无统计学意义；同时研究者指出由于CEG、CGX的体积较CG大，更优的止血效能可能不仅因为其中止血成分的作用，也应考虑敷料中纱布总量的因素[24]。

研究所得的不同结论与建立的动物模型、伤口类型与位置、敷料形状及是否加以按压等多种因素相关。一般推荐使用止血敷料后继续压迫伤口2～5 min，但Watters等[25]认为战场环境中再按压2～5 min不现实，他们的研究显示无按压时CE和CEG的止血效果并不优于标准纱布；Kunio等[26]则比较了Celox Rapid Gauze(XG)、CG与标准纱布在无按压时的止血效果，认为XG止血迅速、再出血量小，可在战场救护中快速应用。Conley等[27]对24名美海军医务人员进行了3种止血敷料在交界部位使用的培训，培训后模型动物的存活率达96%。

3 研究进展

应用于战场救治的敷料主要有QC、HC、Celox和XStat等，对于不适用止血带或止血带移除后的伤员，最新TCCC指南推荐首选CG；也可使用CEG和HCG，此3种敷料目前已列装于美军/北约军队。院前急救止血是挽救伤员生命的关键，理想的止血敷料应止血迅速、使用方便、安全耐用、性质稳定且价格低廉，目前的敷料均未能完全满足以上要求。近年来基于止血成分的理化性质，通过化学修饰、结构改造及自驱动等技术可进一步提升其止血性能，如在壳聚糖和海藻酸结构中引入的疏水基团可与血液细胞的细胞膜形成三维网状凝胶结构，增强对伤口粘附性，使用后失血量小于CG和HCG[28]；通过羧甲基化微球增加壳聚糖的水溶性，增强止血效果[29]；将纤维蛋白聚合于XG上，可提高模型小鼠的生存率[30]；纳米银/高岭土的复合物兼具止血和抗菌性能[31]。此外，为减少敷料使用后的按压时间，Baylis等[32]研制了一种负载凝血酶和氨甲环酸的碳酸钙微粒自驱动敷料，可在无按压时快速止血、降低失血量、提高早期生存率，但其安全性还需进一步验证。

虽然现有敷料在止血效果、便携性等方面取得了显著进步，但部分产品的有效性尚未获得大量数据支持。随着新技术和新材料的开发，应以战场需求为牵引，研发符合伤口伤情特点、多能化和复合化的止血敷料，以有效减少战争伤亡率。