肺肠同治指导下中医药灌肠干预持续性血液透析尿毒症皮肤瘙痒研究＊

马俊杰，魏善斋

（1.南京中医药大学中医学院·中西医结合学院 南京 210046；2.南京中医药大学附属沭阳中医院 宿迁223600）

尿毒症皮肤瘙痒症（Uremic pruritus，UP）是持续性血液透析（Maintenance Hemodialysis，MHD）常见的伴发症状，是一个系统性病变而非单纯的皮肤疾病,不仅干扰患者睡眠和工作,严重影响其生存质量，也可带来皮肤感染、皮肤破损等症状,更会影响透析的转归[1]。UP发病机制复杂，皮肤干燥,水分缺乏、毒素蓄积、过敏反应、营养不良等皆为常见原因[2]，而其中以患者甲状旁腺素（Parathyroid Hormone，PTH）分泌增加及机体微炎症状态的相互作用较为公认[3]。针对此病治疗，近年来研究发现单纯西药治疗效果有限，而中西医联合治疗效果明显[4]，其中中医治疗除口服中药外，传统的外治疗法亦逐渐被重视，如外洗，熏蒸，灌肠等皆有一定疗效[5]。本团队前期研究发现，经乳果糖导泻治疗后，患者皮肤瘙痒及PTH-微炎症状态得到了显著改善[6]，此疗效在运用凉膈散灌肠治疗时亦得到肯定[7]，初步证实了“通腑止痒”的科学性。

此外，就中医药灌肠而言，根据“肺主皮毛”及“肺与大肠相表里”理论，皮毛之病亦有治肺、治肠及肺肠同治之不同，为此本研究中根据不同立法选取相应方药，进一步探索“肺肠同治”的科学性及“肠-肺-皮毛”关系内涵。

1 资料与方法

1.1 一般资料

所有病例均为2016年5月至2018年5月江苏省沭阳中医院门诊及住院部被诊断为CKD 5期、UP，且1周运用2次MHD治疗、中医辨证为热毒证的患者，共240例，年龄在40-65岁之间；愿意签署知情同意书，病程0-5年之间。将患者随机分为6组：肺肠同治组（凉膈散）、治肠组（调胃承气汤）、治肺组（凉膈散与调胃承气汤差异药物）、乳果糖组、生理盐水组及氯雷他定组。

本研究得到南京中医药大学附属沭阳中医院伦理委员会批准，伦理号：SZLL2016001，所研究病例符合伦理要求。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

诊断标准：根据美国K∕DOQI专家组提出的标准[8]，诊断为CKD5期UP，GFR＜15 mL∕(min·1.73 m2）同时伴有皮肤瘙痒等症状。

1.2.2 中医诊断标准

参考《中医皮肤病学》热毒证辨证[9]。

1.3 纳入标准和排除标准

1.3.1 纳入标准

符合上述诊断标准；1周运用2次MHD治疗；年龄在40-65岁之间；愿意签署知情同意书患者。

1.3.2 排除标准

不符合纳入标准；未满规定观察期限而中断治疗；近期有消化道出血者；严重感染者；患有肿瘤者；临床不配合治疗，不愿意签署知情同意书患者。

1.4 分组方法与组间均衡

运用随机信封方法，按照给药不同随机分为6组：氯雷他定组、乳果糖组、生理盐水组、肺肠同治组、治肠组、治肺组。每组40例，共240例。各组间男女比例、年龄层次、体重、病程、透析方法、贫血程度及瘙痒程度等基线保持一致，以确保组间均衡。

1.5 治疗方法及疗程

所有患者都参照美国K∕DOQI肾脏病治疗指南进行肾病一体化治疗，包括1周2次MHD（德国费森尤斯血透机FX8）、控制血压、纠酸、纠贫血及运用碳酸钙作为钙磷调节剂等，其中透析时间为4 h∕次，血流量为200-250 mL·min-1，虽有上述治疗，但患者仍有皮肤瘙痒症状，且血钙、磷及PTH指标依然存在异常。在此基础上阳性对照组采用氯雷他定片口服，10 mg·d-1，持续60 d，西安杨森制药有限公司，国药准字H20070030；其余5组灌肠患者采用乳果糖、凉膈散（肺肠同治组）、调胃承气汤（治肠组）、凉膈散与调胃承气汤差异药物（治肺组）及生理盐水灌肠，根据前期研究方法，肺肠同治组采用大黄30份（12 g），芒硝20份（8 g），炙甘草10份（4 g），山栀20份（8 g），薄荷10份（4 g），黄芩15份（6 g）和连翘30份（12 g）；治肠组采用大黄30份（27 g），芒硝20份（18 g），炙甘草10份（9 g）；治肺组采用山栀20份（14.4 g），薄荷10份（7.2 g），黄芩15份（10.8 g）和连翘30份（21.6 g）。为保证3组中药治疗组生药含量相同，分别将上述各组中药加生理盐水调配成含生药0.54 g·mL-1浓度的灌肠液，每次100 mL保留灌肠（即每组每次生药总量54 g溶解于100 mL生理盐水中），乳果糖组（乳果糖15 mg）及生理盐水组取相同容量，37℃持续30 min。5组皆为1天1次，疗程60 d。研究采用保留灌肠方法，统一运用江苏康诺医疗器械有限公司生产的灌肠器械，并按标准流程进行操作。

1.6 观察指标

1.6.1 临床疗效观察

（1）瘙痒指标

瘙痒可视模拟评分法：VAS（Visual analoguescale）。要求患者根据自己的感觉，在有10 cm刻度的标尺（标尺的最小长度为0.1 cm）上标出自己的瘙痒程度，0分表示无痒，10分表示难以忍受的瘙痒[10-11]。

（2）甲状旁腺素、血钙、磷、hs-CRP、TNF-α、IL-6相关指标

①甲状旁腺素、血钙、磷检测

采用酶免疫定量法测定PTH，血钙、血磷在美国德灵公司生产的DmensionAR全自动生化分析仪上检测，严格按照说明书进行操作，并且详细记录。

②微炎症状态指标

检测治疗前后患者血清hs-CRP、TNF-α、IL-6。所有病例均于清晨空腹采静脉血3 mL，采血过程中避免溶血。待血块收缩后，以4 000 rpm离心10min，取上层血清置-75℃冰箱保存，采用双抗夹心ELISA法测定血清中上述指标浓度。试剂盒购自北京四正柏生物科技有限公司，按说明书操作。

1.6.2 疗效标准

根据患者皮肤瘙痒缓解情况进行疗效判断，定义如下：①痊愈：瘙痒全部消失，停药后1个月内不复发。②显效：皮肤瘙痒完全缓解，但停止治疗后易复发。③有效：皮肤瘙痒部分缓解。④无效：治疗后瘙痒无改善[12]。

1.6.3 统计学分析

统计学方法采用SPSS 22.0软件分析，计量资料采用t检验，等级资料采用秩和检验；治疗前后、两组间比较采用t检验，P＜0.05为有统计学意义。

表1 6组治疗有效率比较表

2 结果

2.1 各组完成试验情况

在治疗中，由于灌肠后病患出现不同程度的肛周和腹部不适、及其他原因导致部分病例脱落。最终，治肠组，病例脱落2例，完成全部试验的有38例；治肺组病例脱落1例，完成全部试验的有39例；肺肠同治组病例脱落2例，完成全部试验的有38例；乳果糖组因其他原因病例脱落3例，完成全部试验的有37例，氯雷他定组病例脱落1例，完成全部试验的有39例；生理盐水组病例脱落1例，完成试验的有39例。总共230例完成试验，病例脱落10例。

2.2 6组患者治疗后有效率比较

各组总有效率由高到低依次为：肺肠同治组＞治肠组＞治肺组＞氯雷他定组、乳果糖组＞生理盐水组，其中氯雷他定组与乳果糖组无统计学差异,具体如表1所示。

2.3 6组患者治疗前后VAS评分比较

较治疗前，各组治疗后VAS评分、PTH、钙、磷及相关炎症指标皆有所改善，而治疗后各组间上述指标比较，结果示：肺肠同治组＞治肠组＞治肺组＞氯雷他定组、乳果糖组＞生理盐水组，其中氯雷他定组与乳果糖组无统计学差异，具体如表2所示。

3 讨论

中医古籍中虽未记载与尿毒症皮肤瘙痒症相应病名，却有对慢性肾衰及皮肤瘙痒相关论述，前者类似于癃闭、关格、虚劳等，而后者则被称为痒风、风瘙痒、隐疹等，如《外科证治全书》云痒风:“遍身瘙痒，并无疥疮，搔之不止”[13]，当代医家根据其原发病因及临床症状，建议将本病命名为“肾痒风”以此区分[14]。即便如此，UP病变在皮肤，属皮毛，中医认为“肺主皮毛”，常可从肺论治，此外“肺与大肠相表里”，两者生理、病理上相互为用，相互影响，故病在皮毛，理论上在治肺的同时，亦可从肠论治[15]，从而沟通了肠、肺及皮毛的治疗轴。

表2 6组患者治疗前后VAS评分、PTH、钙、磷及相关炎症指标比较表

表2 6组患者治疗前后VAS评分、PTH、钙、磷及相关炎症指标比较表

注：与治疗前比较，оP＜0.05，ооP＜0.01；与生理盐水组治疗后比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与肺肠同治组治疗后比较，∆P＜0.05，∆∆P＜0.01；与治肠组治疗后比较，#P＜0.05，##P＜0.01；与治肺组治疗后比较，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。

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现代研究发现，皮肤瘙痒症的发生发展可能与黏膜免疫系统功能失调有关，黏膜免疫系统是指广泛分布于呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道及一些外分泌腺体处的淋巴组织，是执行局部特异性免疫功能的主要场所，人体黏膜免疫细胞占所有免疫细胞的80%，因此黏膜免疫在机体免疫方面占有非常重要的地位，而灌肠疗法作为一种传统的黏膜给药方式，可显著调节患者的全身免疫功能，此在多种疾病中已经得到验证[16]。本研究团队前期运用乳果糖及肺肠同治的代表方凉膈散灌肠通腑，发现皆可改善此类患者的皮肤瘙痒症，即是病在皮毛，治之以肠的实证[6-7]。

然前期研究仅证实了灌肠疗法的作用，却并未通过临床随机对照研究揭示肺肠同治的科学性，故此次试验在前期的研究基础上，基于上述对肺肠同治及“肠-肺-皮毛”关系的论述，对肺肠同治组、治肠组及治肺组进行了对照研究。本研究承于前期研究，依然选取CKD 5期UP的热毒证患者作为研究对象，运用凉膈散作为肺肠同治的代表方，该方源于《太平惠民和剂局方》，主治上、中二焦积热，被广泛运用于多种疾病的肺肠同治灌肠法中[17]，而选用调胃承气汤、凉膈散与调胃承气汤差异药物分别作为治肠组与治肺组的代表药物，泄热通腑或清热解毒，皆为热毒证治疗的代表方剂。

研究发现运用凉膈散肺肠同治组疗效显著优于其它各组，且中药组优于非中药组，正如表1：各组总有效率由高到低依次为：肺肠同治组＞治肠组＞治肺组＞氯雷他定组、乳果糖组＞生理盐水组，其中氯雷他定组与乳果糖组无统计学差异。同时发现，本研究结果和前期研究结果稍有差异，具体表现为中药灌肠组的疗效显著提高，可能与此次研究改进药物制剂工艺，规范生药给药浓度，从而更好地发挥药物有效成分通腑、止痒的作用有关；另外氯雷他定组与乳果糖组并无差异，此可能与前后研究样本量差异有一定关系，需接下来扩大样本量后进一步深入研究，当然数次研究皆说明单纯的通腑灌肠法对UP亦有一定作用。

此外，本研究发现上述多种疗法对甲状旁腺及免疫功能亦有一定调节作用，推测可能存在多重止痒的作用靶点。国内外研究发现，甲状旁腺功能亢进及免疫性炎症等因素可以刺激肥大细胞增生，并刺激肥大细胞释放组胺；同时还可导致转移性钙化，使Ca沉积于皮肤引起瘙痒症状，而皮肤肥大细胞增生、组胺释放增加和组胺活性增高也被认为是瘙痒的可能原因[18]。正如本研究结果表2所示，5组灌肠疗法除对患者皮肤瘙痒评分（VAS）有作用外，对PTH及各炎症指标TNF-α、IL-6等亦有一定调节作用，此结果与表1中的总有效率相一致，进一步论证“肺肠同治”的科学性，从“PTH-微炎症状态”角度揭示了肠-肺-皮毛的内涵，为临床诊治此类疾病提供了新思路。