针刺治疗偏头痛核心结局指标集的建立＊

李心怡，石兆峰，胡嘉元，陈荷清，胡烨胤，黄雨丝，田贵华

（北京中医药大学东直门医院 北京 100700）

偏头痛是一种常见的慢性神经血管性疾病，临床表现为反复发作、一侧或双侧搏动性的剧烈头痛[1-2]，其全球发病率约为14.7%，我国发病率约为9.3%[3]。《2013年全球疾病负担调查研究》示，偏头痛被列为第三类常见的神经系统疾病，同时也是导致健康寿命损失逐年升高的第六位疾病[4]。2012年，欧洲疾病调查显示，偏头痛患者每人每年直接或间接产生的花费高达上千欧元[5]。偏头痛发病率高、病情反复，严重影响患者的心理健康和生活质量，给社会带来沉重的财政负担。

目前，偏头痛的治疗多以药物为主，包括β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、抗惊厥药等，然而，这些药物存在疗效不稳定、复发率高及不良反应多等问题[6-7]。针刺疗法作为一种非药物疗法，具有操作简便、经济安全等优势，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)已确认偏头痛是针灸适应证之一，据国内外的文献报道，针刺治疗偏头痛的近期和远期疗效均相当于或优于西药，能有效缓解疼痛症状、减少复发次数[8]，而且相对安全性高、不良反应和禁忌症少[9-11]。

本团队对近十年针刺治疗偏头痛的临床研究进行系统评价发现[12-13]，大多数研究肯定了针刺治疗偏头痛的临床疗效，但其研究质量普遍较低，尤其是疗效评价的结局指标问题较为突出：结局指标单一、指标不一致及不规范；缺乏对疗效、安全性的系统和完整的评价。导致临床研究质量不高、实用性不强，无法为针刺治疗偏头痛提供高质量的临床证据，严重制约中医治疗偏头痛的临床疗效评价的准确性和客观性[14-15]。因此，建立相应的核心结局指标集（core outcome set，COS）有助于解决上述问题。核心结局指标集的定义：某特定条件下，所有临床试验中应该测量和报告的最小指标集合[16]。

本团队检索COMET协作网与偏头痛相关的结局指标研究，只有Tfelt-Hansen P团队的偏头痛临床试验报告指南[17-19]和Antonia F.H.Smelt团队偏头痛相关的核心指标集[20]，而且这些研究仅适用于药物治疗，很少涉及对非药物疗法的评价，缺乏中医治疗疾病的相关核心结局指标集，构建中医相关的核心结局指标集能够规范临床研究中结局指标的选择、测量与报告，提高研究的客观性、准确性和透明度。与传统的核心结局指标集不同，本研究的创新性引入患者德尔菲调查法，从患者角度对结局指标的重要性进行评估，更加体现医学人文观，贴近临床实际；同时，本研究引入层次分析法解决不同结局指标的不同测量标准及权重问题。层次分析法能结合定量和定性分析，把复杂的指标作为整体，进行系统分层，建立判断矩阵，对结局指标重要性进行权重排序。基于现有临床证据、结合中医治疗的特点，建立针刺治疗偏头痛核心结局指标集并临床验证，旨在多维、客观评价中医针刺疗法的临床疗效。

1 研究方法

1.1 注册和伦理批准

本研究遵循核心指标集报告规范（the Core Outcome Set-Standards for Reporting，COS-STAR），并在COMET协作网完成研究注册[21]。研究中涉及的患者半结构化访谈及德尔菲调查均获得临床研究伦理审查委员会批准。

1.2 成立利益相关群体COS小组

成立三个功能不同的利益相关群体COS小组：①专家指导小组，负责针刺治疗偏头痛核心结局指标集全过程的规划、指导和监督；②德尔菲调查小组，由临床专家及患者共同组成，对结局指标的重要性进行赋权；③专家共识小组，参与共识会议确定针刺治疗偏头痛的结局指标集。

1.3 结局指标集条目池

检索PubMed、Web of Science、Cochrane library、万方、CNKI、维普共6个数据库，收录2016年1月-2017年12月相关针刺治疗偏头痛的文献，通过系统评价提取相关结局指标；其次，对偏头痛患者进行半结构化访谈补充结局指标。最后，对提取的结局指标整理和规范，合并表述相近的结局指标，经由专家指导小组审核，确定结局指标条目池。

1.4 形成最终结局指标清单

首先，根据结局指标条目池制作电子调查问卷，进行两轮专家德尔菲调查和一轮患者德尔菲，由专家和患者分别对每轮调查中对每一项结局指标进行重要性评分[22]。其次，通过层次分析法[23-24]构建层次模型、制作各子层判断矩阵、及计算各指标权重，对专家及偏头痛患者关于结局指标的重要性评价进行权重分析，获得最优权重。

最后，召开专家共识会议，根据结局指标的优先权重对部分结局指标形成共识。同时，对部分未达成共识的结局指标进行评估，最终确定《针刺治疗偏头痛核心结局指标集》的结局指标清单。

2 研究结果

2.1 COS小组基本情况

专家指导小组成员5名；专家德尔菲调查小组第一轮共20人，第二轮共24人；患者德尔菲调查小组由11位偏头痛患者组成；共识会议专家由17位患者组成（图1）。

2.2 构建结局指标条目池

通过对数据库进行检索共获得639篇文献，根据既定的纳入排除标准筛选最终对纳入的110篇文献进行结局指标提取，同时，通过半结构化访谈补充相关指标，通过开放式问题询问患者最关心的结局指标，患者所提及的结局指标均在系统评价中体现。将提取的结局指标按照7个分类进行汇总和规范。最终，形成包含57个结局指标的针刺治疗偏头痛结局指标条目池（表1）。

2.3 最终结局指标清单

首先，对结局指标条目池进行德尔菲调查。第一轮共发送专家电子问卷20份，回收17份，回复率为85%；第二轮共发送专家电子问卷24份，回收22份，回复率为91.7%。经过两轮专家德尔菲，对结局指标的评分由高到低排列，平均分＞6分的有31项（得分范围为6.06-7.82）；平均分≤6分的有26项（得分范围为3.88-5.94）。此外，11位患者参加德尔菲调查，在研究者对各项结局指标进行解释说明的情况下，由患者评估第一轮专家筛选的31项大于6分的结局指标，并对结果进行排序。

其次，通过层次分析法分别对患者和专家的德尔菲调查结果逐层分析并合并权重，选取第二层前25%最优权重条目，形成结局指标集。分别为：1）偏头痛疼痛症状：偏头痛的程度、偏头痛发作的持续时间、偏头痛的频率；2）生活质量：偏头痛特异性生活质量问卷（MSQ）、匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）；3）伴随症状：头晕频率；4）心理健康状态：医院焦虑抑郁量表（HADS）；5）理化指标：经颅多普勒（TCD）；6）卫生经济学指标：止痛药类型；7）患者自我评估：治疗依从性。

图1 COS小组基本情况

表1 针刺治疗偏头痛结局指标条目池

为验证专家对结局指标判断的客观性，以“实践经验、理论分析、国内外同行了解、直觉”等四个方面进行专家自我评价。专家对偏头痛结局指标重要性的判断依据中，平均得分最高的是“理论分析”（6.36分），其次是“国内外同行了解”（5.09分）、“实践经验”（4.9分）、“直觉”（3.55分）。结果显示专家对针刺治疗偏头痛的结局指标具有一定的认识，对结局指标重要性的评判具有客观性，符合德尔菲调查的要求。

表2 核心结局指标集

最后，召开专家共识会议，由17位专家和2位参与德尔菲调查的患者讨论层次分析的结果，并对每一项纳入的结局指标进行投票表决，确定针刺治疗偏头痛的最终核心结局指标集。在讨论过程中，53%参会专家建议对“卫生经济学指标”这一分类名称进行修改，认为此定义过于宽泛，建议更改为“用药情况”，获得84%的支持率。通过专家投票，视觉模拟量表∕分数（VAS）指标重新纳入了偏头痛临床症状中，在伴随症状中添加了恶心频率和呕吐频率指标，理化指标中脑电图（EEG）和β-内啡肽代替了经颅多普勒（TCD）指标，并在用药情况中完善了止痛药剂量和止痛药频率指标。最终，形成包括“偏头痛临床症状”、“生活质量”、“伴随症状”、“心理健康状态”、“理化指标”、“用药情况”和“患者自我评估”7个类别共16个结局指标的核心结局指标集（表2）。

3 讨论

本研究通过构建针刺治疗偏头痛核心结局指标集，规范中医临床结局指标的选择、测量与报告，旨在提高临床研究的证据质量，多维、主客观相结合动态评价中医的临床疗效。此外，本研究增加了患者要素，这与叙事医学所倡导的医学人文精神高度契合。慢性疼痛类疾病与患者的心理要素密不可分，本研究在关注偏头痛患者疼痛症状的同时，综合心理、生活质量以及公共卫生等相关指标，并与客观理化指标相结合，旨在构建多维、客观的临床疗效评价方法。

在本研究的第一部分即针刺治疗偏头痛结局指标条目池的建立中，通过系统评价发现，大多研究对于结局指标的选取具有一定的主观性和倾向性，结局指标的评价标准缺少规范性；通过对患者进行半结构化访谈，收集了患者对针刺治疗偏头痛选取结局指标的意见，完善了系统评价结局指标集。研究第二部分通过对医护人员、专家和患者进行德尔菲问卷调查，结果显示专家及医护人员与患者对结局指标重要性的认识存在一定的差异，专家及医护人员更注重患者的客观指标的检测结果，而患者更关注个人症状的改善情况。并且通过层次分析法，将专家、医护人员和患者的德尔菲结果进行分层合并，以获得最优权重；第三部分基于以上对针刺治疗偏头痛临床疗效评估结局指标的筛选，开展了专家共识会议，对结果进行最后讨论。最终本研究共纳入16项结局指标，分为以下7个范围：偏头痛临床症状、伴随症状、生活质量、心理健康状态、理化指标、用药情况及患者自我评估方面。

本研究的优势：本研究由针刺治疗偏头痛结局指标的系统评价、对患者的半结构化访谈、德尔菲调查问卷、层次分析法以及专家共识会议共五个步骤逐步展开，环环相扣，内容紧凑，从各个部分得出的结局指标的结果相互支撑，形成了一个集患者、医护人员及研究人员意见于一体的、全面的、可靠的结局指标集，该结局指标集具有统一性、规范性、完整性、针对性，对针刺治疗偏头痛的临床研究疗效评价制定了规范化的统一评价标准，本核心结局指标集解决了临床上中医治疗偏头痛临床疗效评价方法良莠不齐，无统一标准，缺乏规范性的问题，为医护人员提供了一系列评估的准则，使得医护人员能更加客观的为患者做出准确的疗效评估。

本研究存在的局限性：核心结局指标集主要指临床研究中应当测量的指标，除结局指标的选择外，指标测量时间、测量工具的不同亦会造成临床研究的异质性。因此，针刺治疗偏头痛核心结局指标集的每一项结局指标的测量时间、工具和参考标准等需要在后续的研究中进一步完善。

综上，通过建立针刺治疗偏头痛的核心结局指标集，以期为中医针刺治疗偏头痛的临床疗效评价提供可借鉴的方法，提高临床研究的同质性和规范性，最终完善对针刺治疗偏头痛的中医循证临床方案的优化，从而客观、规范地对针刺治疗偏头痛的临床疗效进行多维、精准评价。此外，如何对形成的针刺治疗偏头痛核心结局指标集进一步应用与推广也将是我们接下来研究和思考的主要方向。