参芪补肺汤治疗肺气虚型慢性阻塞性肺疾病稳定期临床疗效的荟萃分析＊

王益德，李风森，李 争，魏文静，何渝娇

（1.新疆医科大学中医学院 乌鲁木齐 830011；2.新疆维吾尔自治区中医医院 乌鲁木齐 830000）

慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD）是一种逐步削弱呼吸功能的慢性呼吸道炎性肺部疾病，以气流受限为主要特征[1]。临床上主要有呼吸困难、慢性咳嗽、咳痰、喘息、胸闷等表现，COPD具体发病机制现在尚未完全明晰[2]。慢性阻塞性肺疾病具有很高的发病率，且死亡率位居全球疾病致死率第3位[3]，因此慢性阻塞性肺疾病得到了世界广泛关注。现在西医学对急性期的COPD效果显著，但是稳定期尚无良策，所以治疗稳定期COPD而改善患者状况减少急性期的发生成为医学界面临的棘手问题[4]。

传统中医学的“肺胀、痰饮、喘证”等疾病与现在慢性阻塞性肺疾病较为相似，且肺气虚型在临床上较为常见，在肺部主症的基础之上可见体倦身乏力，低热不退，形体消瘦，少气懒言，舌嫩红，脉细数等表现。参芪补肺汤出自《医学入门》卷八[5]，有益气养阴之功效，尤善益气固表，扶正驱邪。目前关于参芪补肺汤的研究包括病例报告、病例分析、病例对照研究和随机对照研究等，因其研究质量参差不齐，偏倚较大，证据等级较低。所以有必要针对这些问题做一篇荟萃分析，通过检索现有关文献，严格分析纳入研究质量，通过参芪补肺汤运用到肺气虚型慢性阻塞性肺疾病稳定期的患者进行荟萃分析，试图为临床合理应用参芪补肺汤提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 文献检索

综合检索策略进行文献的检索，在PubMed，Cochrane，CNKI，中国生物医学管理系统，VIP，万方数据库进行检索。中文检索词：“参芪补肺汤”、“慢性阻塞性肺疾病”、“COPD”、“慢阻肺”、“稳定期”、“肺气虚型。”英文检索词：“Shenqi bufei decoction”，"COPD”，“stable period”，“lung qi deficiency”，“chronic obstructive pulmonary disease”，“randomized comparison clinical trial”。制定检索日期为：建库时间到2019年1月15日。检索流程如下：综合检索，剔除重复，阅读题目和摘要后剔除，阅读全文后剔除，最终纳入。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

①限定语言为中文或英文；②试验组为参芪补肺汤联合常规治疗或单纯参芪补肺汤治疗，对照组为西医常规治疗；③研究对象为慢性阻塞性肺疾病稳定期肺气虚型患者；④效应指标包括肺功能或生活质量评分（ADL）或症状积分或6分钟行走距离；⑤数据完整且符合研究要求。

1.2.2 排除标准

①动物实验；②队列研究；③病例分析；④病例对照研究；⑤病例报告；⑥其他非RCTs；⑦数据缺失或不完整。

1.3 资料提取

通过2名研究员进行纳入文献的信息提取。然后比较提取结果，出现差异讨论解决。资料的提取内容包括作者姓名、发表年份、随机方法、是否盲法、基线相似，分配隐藏、失访或退出、不良反应，效应指标。

1.4 文献质量评价

针对各独立研究运用Jaded量表进行质量评估，内容包括：⑴关于分配隐藏：①未隐藏随机号码表、病例号、进行交替等行为记为0分；②仅仅说明使用随机数字表一种方法记为1分；③有以下行为包括使用密封信封、药房管理、计算机管理等记为2分。⑵关于产生随机序列的方式：①对于退出或者撤出的原因未作表述记为0分；②对随机方法未做具体说明记为1分；③通过各种途径获得随机数字表用于研究记为2分。⑶关于退出或者撤出的情况：①对相关情况毫无提及记为0分；②对相关情况作了具体说明记为1分。⑷关于是否使用盲法及应用情况：①未提及盲法记为0分；②研究描述性说明使用盲法但未作具体说明记为1分；③对盲法的使用作了阐述记为2分。

1.5 统计学方法

整个研究过程均通过Review Manager 5.3软件进行数据的录入及分析，具体统计学方法如下：进行异质性分析，需要运用随机效应模型的情况：异质性较高（P≤0.1或I2≥50%）；需要使用固定效应模型的情况：低异质性（I2＜50%或P＞0.1）。连续型资料用加权均数差（Weighted Mean Difference，WMD）及95%可信区间（95%Confidence Interval,95%CI）表示，计数资料则用95%CI及相对危险度（Relative Risk,RR）表示。出现缺乏进行统计分析条件的研究需要进行描述分析。对可能存在发表偏倚的做漏斗图分析。

2 结果

2.1 检索结果

通过运用综合检索策略，检索到了中英文文献共99篇文献，剔除重复文献后剩余48篇，经阅读文章题目及摘要剔除后剩余16篇，阅读全文剔除数据缺失及不适合研究的文献，最终剩余10篇[6-15]随机对照试验（Randomized Controlled Trial,RCTs），包含966个样本量（图1）。

2.2 纳入研究的基本特征

纳入10篇[6-15]项研究共包含研究对象966名，试验组与对照组各483名患者；具体干预情况：参芪补肺汤联合常规治疗设定为观察组，西医基础治疗作为对照组。结局指标如下：包含肺功能指标的为8项[6,8-14]，中医症状积分5项[6,9-10,12-13]，生活质量评分2项[10,13]，安全性指标和血气分析各1项[9,12]。治疗疗程为3个月的研究共有有4项[10,12-13,15]，2个月的有5项[6-8,11,14]，1个月的有1项[9]（表1）。

2.3 纳入研究的质量评价和风险评估

在纳入的10篇[6-15]研究中，所有研究的基线相似，说明其可比性较高；有7项[7-8,10,12-15]说明了随机方法，其余3项[6,9,11]未具体说明；有1项[7]对失访或退出给予说明,有4项[7-8,12-13]对不良反应做了说明（图2、图3）。

2.4 荟萃分析结果

2.4.1 临床总有效率

关于临床总有效率共纳入了9项[7-15]研究，通过进行异质性检验（P=0.92，I2=0%）可见其异质性低，故需要选用固定效应模型［Z=6.79，95%CI范围（1.16，1.31），P＜0.05］。差异有统计学意义且说明参芪补肺汤联合常规治疗后的临床总有效率优于单纯西医常规治疗（图4）。

图1 文献筛选流程

表1 纳入研究的基本特征

图2 纳入研究的风险评估

图3 纳入研究的偏倚比例

图4 试验组和对照组临床总有效率比较

图5 试验组和对照组FVC比较

2.4.2 FVC

关于用力肺活量共纳入了4项[8,11-13]研究，通过进行异质性检验（P=0.14，I2=45%）可见其异质性较高，故需要选用随机效应模型［MD=0.23，95%CI范围（0.13，0.57），P＜0.05］。差异有统计学意义且说明参芪补肺汤联合常规治疗后的肺功能FVC优于单纯西医常规治疗（图5）。

2.4.3 FEV1

关于第1 s用力呼气容积共纳入了4项[6,8,12-13]研究，通过进行异质性检验（P=0.64，I2=0%）可见其异质性低，故需要选用固定效应模型［MD=0.11，95%CI范围（0.06，0.15），P＜0.05］。差异有统计学意义且说明参芪补肺汤联合常规治疗后的肺功能FEV1优于单纯西医常规治疗（图6）。

2.4.4 FEV1/FVC

关于第1 s用力呼气量占用力肺活量比值共纳入了7项[6,8,10-14]研究，通过进行异质性检验（P＜0.00001，I2=95%）可见其异质性很高，故需要选用随机效应模型［MD=9.36，95%CI范围（5.13，13.59），P＜0.05］。差异有统计学意义且说明参芪补肺汤联合常规治疗后的肺功能FEV1∕FVC优于单纯西医常规治疗（图7）。

图6 试验组和对照组FEV1比较

图7 试验组和对照组FEV1/FVC比较

图8 试验组和对照组中医症状评分比较

图9 试验组和对照组不良反应比较

2.5 中医症状评分

关于第中医症状评分共纳入了3项[6,9,12]研究，通过进行异质性检验（P＜0.00001，I2=96%）可见其异质性很高，故需要选用随机效应模型［MD=-3.07，95%CI（-4.82,-1.33），P＜0.05］。差异有统计学意义且说明参芪补肺汤联合常规治疗后的中医症状评分低于单纯西医常规治疗（图8）。

2.6 安全性评价

关于用药后的不良反应共纳入了2项[8,13]研究，通过进行异质性检验（P=0.44，I2=0%）可见其异质性低，故需要选用固定效应模型［Z=2.23，95%CI（0.17，0.89），P＜0.05］。差异有统计学意义，故说明参芪补肺汤联合常规治疗后用药后的安全性优于单纯西医常规治疗（图9）。

2.7 异质性分析

关于FEV1∕FVC共纳入了7项[6,8,10-14]研究，异质性检验结果显示（P＜0.00001，I2=95%）可见其异质性较高。按纳入样本的数量进行分组：＞100纳入3项[6,8,14]、80-100纳入2项[10-11]、＜80纳入2项[12-13]，试图通过亚组分析找到异质性较高的可能原因。结果显示按纳入研究数量进行亚组分析后各个亚组的异质性仍然较高。故纳入样本数量的不同并非肺功能指标FEV1∕FVC高异质性的原因（图10）。

图10 基于肺功能FEV1/FVC的亚组分析

图11 临床总有效率的发表偏倚

2.8 发表偏倚

关于本研究的发表偏倚共纳入了9项[7-15]研究，均基于临床总有效率得出。观察漏斗图可见3项研究分布位置偏下，说明其纳入样本量较少；且各个研究分布不均，左下区较少，表明其存在部分的发表偏倚，可能与阳性结果较阴性结果易于发表有关；所有研究都位于95%的可信区间内，显示所纳入的研究异质性较小（图11）。

3 讨论

隋代医书《诸病源候论·咳逆短气候》以“肺本虚，气为不足，故咳逆短乏气也”解释肺胀的病因（慢性咳嗽的中西医结合进展）病机[16]。其认为“肺本虚”仍是COPD的重要病因[17]，“壅否不能宣畅”则是其发生咳喘的重要病机。参芪补肺汤有益气养阴、扶正驱邪之功效。对于稳定期肺疾病的治疗取得了部分疗效。尽管现在西医学对急性期的COPD效果显著，但是在稳定期的治疗缺乏让人满意的效果[18]。中国传统中医学则对部分的慢性复杂性疾病有一定优势[19]。基于目前关于参芪补肺汤的研究质量参差不齐，偏倚较大，证据等级较低。所以有必要做一篇荟萃分析系统地评价参芪补肺汤的具体疗效。

参芪补肺汤对于COPD的作用机制包括：①抑制ASMCs增值[20]。吴桂英等[21]研究发现参芪补肺汤可通过打破HAT和HDAC的平衡，降低组蛋白H4的表达增加HDAC2在ASMCs的表达，从而抑制COPD模型大鼠的气道平滑肌细胞增值；②抑制气道重构[22]。COPD是一种慢性呼吸道炎性肺部疾病且与气道重构密不可分，气道重构的重要特点即表现在细胞外基质的过度沉积[23]。张培琴等[24]研究证实：参芪补肺汤可明显降低ECM以抑制气道重构。此外MMP-9、TIMP-1蛋白的高度表达[25]以及肺组织NF-kB的过度活化也会促进气道重构，张葵等[26]研究发现参芪补肺汤可明显抑制TIMP-1、MMP-9蛋白的表达，降低NF-KB的活化。本次荟萃分析结果也证实参芪补肺汤联合基础治疗总有效率［Z=6.79，95%CI（1.16，1.31），P＜0.05］及安全性［Z=2.15，95%CI（0.17，0.92），P=0.03］均明显优于西医常规治疗。

关于此次研究的局限性：共纳入的10篇[6-15]随机对照研究，在Cochrane评价标准属于中度推荐水平，具体如下：有7项[7-8,10,12-15]说明了随机方法，其余3项[6,9,11]未具体说明；4项[7-8,12-13]对不良反应做了说明，故不能很好地控制人为因素对结果可能产生的混杂和偏倚；多数研究分配隐藏的实施缺失也会造成实施偏移的可能；此外也存在纳入研究样本量较小，主观效应指标较多等问题。故建议今后做相关随机对照试验应尽量使用客观研究指标，适当增加样本量，增加盲法的使用，以此提高研究质量。

综上所述，参芪补肺汤联合常规治疗较单纯西医常规治疗提高了肺气虚型慢性阻塞性肺疾病稳定期临床总有效率，减少了不良反应。但是由于纳入研究质量偏低，其具体的治疗效果及安全性仍有待更多大样本高质量的临床随机对照试验进一步证实。