fMRI技术在基于临床针刺镇痛机制研究领域的文献计量学分析及评述＊

谢玉洁，曾 倩，王林嘉，陈 丹，赵 凌

（成都中医药大学针灸推拿学院 成都 610075）

脑功能磁共振成像（Functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI）是20世纪90年代出现的一种影像学技术，以BOLD效应为基础，记录大脑信号、进行神经活性功能分析，fMRI在大脑疼痛管理、情感认知、记忆研究等方面发挥重要作用，是目前人们所掌握的无侵入、无创伤、可精准定位的人脑高级功能医学影像研究手段之一[1]。针灸在治疗疼痛性疾病方面发挥着独特的优势，针刺镇痛已被认为作用于中枢系统的各个部分，通过神经递质，信号通路和免疫应答发挥作用[2]。到目前为止，基于fMRI技术研究针刺镇痛作用机制临床研究的文献越来越多，但缺乏对这些文献的系统整理与分析。笔者用文献计量学方法，对该类文献进行整理与分析，了解该领域的发展现状，为未来针刺镇痛作用机制的临床研究领域应用fMRI技术提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 文献来源

共检索7个数据库：中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台（WANFANGDATA）、维普中文期刊服务平台（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、Cochrane library、Pubmed、Web of Science。

1.2 文献检索策略

检索日期限定数据库建库以来至2019年1月，中文检索词：针刺、针、镇痛、镇痛机制、疼痛、fMRI、功能性磁共振；英文检索词：Acupuncture，needle，Analgesia，Analgesic mechanisms，Pain，fMRI，Functional MRI，Functional Magnetic Resonance Imaging。为尽量避免漏查文献，笔者对纳入文献和相关综述中的参考文献进行了二次检索。

1.3 文献纳入与排除

纳入标准：①文献类型：中、英文期刊和学位论文；②研究内容：运用fMRI技术探索针刺镇痛机制的临床研究；③干预措施：手针、电针；④受试对象：健康人或患者。

排除标准：①综述、评论性质的文献；②非临床试验类研究的文献；③研究内容：没有运用fMRI技术或不是以研究针刺镇痛机制为目的的文献；④重复发表过的文章以及非中、英文文献；⑤干预措施为艾灸、温针灸等其他非针刺方法。

1.4 文献管理与筛选

使用CNKI E-Study软件管理文献，Excel录入文献的基本信息与研究内容，包括：文献题目、发表年份研究对象、研究病种、针刺选穴、疼痛的主要指标、fMRI数据分析方法、研究结果。

2 结果

2.1 检索结果

共纳入105篇文献进行文献计量学分析，中文文献53篇，英文文献52篇。具体检索流程如图1。

2.2 文献基本信息

自1999年始现基于fMRI技术针刺镇痛临床研究领域的文献，文献总体不断攀升,具体如图2。

2.3 研究内容

2.3.1 研究对象及病种

针刺镇痛临床研究领域应用fMRI技术的研究内容大致可分为两大类，招募健康志愿者（Healthy volunteers，HV）研究针刺前后的“穴-脑反应”以探究单穴、组穴、多穴和比较不同穴位之间的镇痛功效所产生中枢机制异同以及针刺镇痛的神经生理机制49篇；另一种病理状态下研究针刺镇痛作用机制56篇，其中涉及15种疾病，以偏头痛（18篇）为研究热点，依次为腰腿痛9篇，颈椎病5篇，膝骨性关节炎（KOA）5篇，痛经5篇，实验性热痛4篇，腕管综合征（CTS）2篇，肩痛、胃脘痛、稳定型心绞痛、踝关节扭伤、实验性电痛、肠易激综合征（IBS）、坐骨神经痛、实验性冷痛各1篇，病种占比情况如图3。

2.3.2 穴位选择

生理状态具体选穴情况参见表1,病理状态具体情况参见表2。

2.3.3 疼痛的主要指标

图1 文献检索流程与结果

图2 基于fMRI技术针刺镇痛临床研究领域文献年度数量分布

图3 病理状态下应用fMRI技术在针刺镇痛研究领域中涉及疾病所占比例

使用VAS评分54篇（51.4%），MASS评分6篇（5.7%），KOOS4篇（3.8%），NPQ疼痛问卷4篇（3.8%），疼痛等级评分3篇（2.9%），VNRS评分2篇（1.9%），Likert评分2篇（1.9%），压痛阈值（PPT）1篇（1%），剩下29篇（27.6%）文献未提及使用疼痛指标。

表1 基于fMRI技术针刺镇痛临床研究领域文献研究生理状态下选穴情况

表2 基于fMRI技术针刺镇痛临床研究领域文献研究疾病详情与穴位选择

2.4 fMRI数据分析方法

fMRI在脑功能研究领域中主要以功能分化和功能整合的原则进行数据分析[3]，功能分化是分析单个静息态功能磁共振BLOD信号特点，即局部脑活动，包括低频振幅（ALFF）、比率低频振幅（fALFF）和局部一致性（ReHo）等方法；功能整合则是通过分析不同脑区间多个时间序列BOLD信号相互作用的方法，其中有功能连接和效应连接两种连接；功能连接（Functional connectivity，FC）是指空间上相距较远的神经生理事件的时间相关性，代表不同脑区间相互协作和神经活动的同步性，此方法有种子点相关分析法、独立成分分析法（ICA）、聚类法和图论分析法；效应连接是指两个脑区之间的信息传递。基于该原则对纳入文献进行分类，功能分化61篇，其中ReHo方法14篇，ALFF方法8篇，38篇使用软件分析或一般线性模型（GLM）等方法观察脑部激活区域，有1篇使用了ReHo和ALFF两种方法；功能整合40篇，其中功能连接30篇，种子点相关分析法22篇，ICA 8篇，效应连接10篇；另外有4篇使用功能分化和整合两种原则，其中3篇使用ReHo和基于种子点FC方法，1篇使用ALFF和基于种子点FC方法。本研究中共有2篇研究结合了其他检测方法探讨针刺镇痛的脑效应机制，分别是脑电图（EEG）和正电子发射型计算机断层显像（PET）。

2.5 针刺镇痛机制研究结果

2.5.1 生理状态

在49项生理状态研究中，共纳入1128名HV，具体研究结果如表3。

2.5.2 病理状态

将56项以疼痛疾病为对象的针刺临床研究以脑功能分化、整合为原则进行分类和总结，具体研究结果如表4、表5。

3 讨论

通过近20年来国内外fMRI技术在针刺镇痛临床研究领域的文献计量学分析发现，fMRI技术在针刺镇痛的脑功能研究中发挥着重要的作用。研究结果显示，1999年开始将fMRI技术应用到针刺镇痛的临床研究领域中，随着医学影像技术的发展和fMRI技术的逐渐成熟，从2012年开始该类文献出现喷井式地增多，2014年出现第一个高峰，意味着fMRI技术的发展带动了针刺镇痛作用机制研究的深入性，同时也促进了新技术的更新和完善。

表3 通过fMRI观察健康受试者针刺镇痛中枢机制的研究结果

fMRI研究步骤一般分为确定研究目的、设计试验、优化扫描序列、结构像和功能像扫描、数据获取与预处理、激活区检测与可视化显示、后期分析[109]。若按照脑功能分化和整合的原则选择fMRI数据分析方法，该领域文献在功能分化中常采用ALFF和ReHo方法。ALFF指标代表的是BOLD信号的强度，可反映神经元的自发活动[110]；ReHo是基于在特定条件下，通过分析不同体素间时间序列上的一致性，呈现神经元活动同步性，能定位功能差异性脑区[92]。在功能整合方面，常使用种子点相关分析法和ICA。种子点相关分析法是基于感兴趣区（ROI）作为种子点，计算该种子点与全脑皮质各体素间的时间相关系数，寻找与种子点代表性时间序列有较强相关性的脑区，得到该脑区与种子点存在的FC，提供信息[53]。根据研究目的，选择恰当的分析方法显得尤为重要，通过纳入的文献我们发现针刺后与疼痛相关的变化脑区主要集中在DMN、LPNN、ECN、SMN和rFPN等多个脑功能网络。

疼痛是一种复合主观感知，由内、外侧传导系统通路交叉联系上传中枢，感觉中枢再将痛觉信息下传给ACC，部分传出纤维会辐射到皮质下核团，再经下行运动系统对脊髓的痛觉传递功能进行调节，做出机体反应[111]。观察纳入文献的fMRI结果发现，针刺后所调节的脑区大部分位于痛觉传导通路上，并且参加疼痛的感觉、认知、记忆和情感的处理，可能是针刺产生镇痛效果的中枢机制。以DMN和LPNN为主脑网络是近年来疼痛相关研究关注的热点，两者有部分脑区重叠，LPNN包括更多的边缘-边缘旁结构，DMN的作用涉及认知、情感、行为等方面，可以监控周围环境以维持机体的稳定状态，LPNN可调节和整合自主神经、免疫、生物行为以及内分泌等功能。根据纳入的针刺镇痛试验研究结果可以观察到，针刺，针刺可以调节DMN和LPNN达到镇痛效果[112-114]。

fMRI具有较高的时空综合性能，但由于现阶段技术手段和成像机制有所限制，该技术当前仍存在一些难以攻克的缺陷，也使得研究针刺镇痛机制可视化进程受到一定阻碍。在本研究中大部分使用fMRI一种检测技术进行针刺镇痛机制的探索，仅有2篇结合了其他检测方法，一篇结合了PET，另一篇结合了EEG方法。PET检测正电子在脑内分布，监测脑功能活动信息，在功能成像方面具有较大优势[115]。fMRI的时间分辨率相对于EEG来说，相差较多，无法进行底层神经元活动的检测，如果将二者相结合，得到时空双重高分辨率数据[116]，则可以更好地探究针刺镇痛机制。

根据本研究观察到，fMRI技术在针刺镇痛研究领域中应用越来越广泛，但仍有一些不足之处，并提出以下建议：①涉及病种较少，应使研究的疼痛性疾病多样化，为针刺镇痛疗效机制提供更多更高质量的科学依据；②选择单穴和组穴观察脑区变化较多，选穴方案不完整；③疼痛相关的临床指标多以主观量表为主，客观指标较少，这也有可能影响到最终结果；④缺乏中医辩证分型，对临床疗效和脑反应有一定影响，在今后相关临床试验中应明确证型；⑤fMRI数据处理方法的使用较单一，应运用多种方法深入分析，以更加全面地了解针刺脑效应机制；⑥基线期患者与健康

人脑区对比以及对于针刺前后脑区变化与临床疗效指标相关分析的研究设计相对较少，无法确定针刺后脑区的变化是否为针刺镇痛产生的中枢机制；⑦fMRI技术现阶段有一定的缺陷，应结合其他检测技术，使脑功能活动更加精确地呈现，为针刺镇痛的临床疗效提供更精准的证据，促进针灸和医学影像技术的发展。

表4 脑功能分化原则观察病理状态下针刺镇痛的中枢机制

表5 脑功能整合原则观察病理状态下针刺镇痛的中枢机制