安罗替尼治疗老年复发性肝门胆管癌1例报告

程 思， 陈 宝， 徐 聂

1 彭州市中医医院 肿瘤科， 成都 611930； 2 成都中医药大学附属中西医结合医院， 成都市第一人民医院a. 影像科； b. 肿瘤二科， 成都 610000

安罗替尼(anlotinib)是我国自主研发的新型多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制新生血管生成。相关动物试验[1]发现，安罗替尼能够抑制肿瘤生长，降低肿瘤内血管密度。2017年美国临床肿瘤学会年会[2]公布了安罗替尼三线治疗非小细胞肺癌的研究结果，与对照组比较总生存期显著延长(9.6个月vs 6.3个月)，为治疗晚期非小细胞肺癌提供了新的治疗选择。多项临床Ⅱ、Ⅲ期研究[3-5]显示，安罗替尼对标准治疗失败后的肺癌、软组织肉瘤、滑膜肉瘤、甲状腺髓样癌、食管鳞癌等多种实体瘤治疗具有获益，且不良反应小，靶点明确，安全性较好。鉴于安罗替尼显示出了广谱的抗肿瘤活性，尝试使用安罗替尼治疗本例肝门胆管癌患者，具体报道如下。

1 病例资料

患者男性，76岁，因“皮肤、巩膜黄染1周”于2018年6月2日就诊于成都中医药大学附属中西医结合医院。患者既往有慢性胃炎病史，上腹部增强MRI示：肝门汇管区结节占位，考虑胆管源性肿瘤性病变，左、右肝管及胆囊管起始部受侵；肝门区、门腔间隙腹部淋巴结增大。2018年6月14日行胆管癌根治术，术后病理示：胆囊颈管及邻近胆管中度分化腺癌，诊断为肝门胆管癌Ⅳ型(Bismuth-Corlette分型)。术后未行抗肿瘤治疗。2019年6月11日复查腹部增强CT示：肝门结构不清，肝门区见一大小6 cm×4 cm的肿块，与结肠、胰腺、肝分界不清。患者无黄疸、腹痛等不适，查肿瘤标志物CA19-9 275.4 U/ml。因年龄大，无法再次行手术切除，于2019年6月19日予以第1周期吉西他滨1.8 g (第1、8天，单药化疗)，因出现Ⅲ度血小板减少，停用第8天化疗，与患者充分沟通后，未再继续化疗。于2019年7月5日给予安罗替尼12 mg/d，口服，期间反复出现Ⅱ度血小板下降，给予升血小板治疗后恢复正常，调整安罗替尼剂量为10 mg/d，口服4个周期。2019年8月评价腹部CT为病情稳定(SD)。2019年10月28日复查腹部CT示：肝门区肿块大小约5.5 cm×3.8 cm，较前略缩小(图1)。整体评价为病情稳定(SD)，KPS评分为90分，CA19-9水平下降至50 U/ml。遂继续口服安罗替尼，期间无腹泻、皮疹、手足综合征、高胆固醇血症、肝肾功能损伤等其他副反应。2019年11月8日患者出现呕血20 ml，伴黑便，故停用安罗替尼，给予止血等处理后出血停止。后复查胃镜提示胃黏膜糜烂。目前患者仍存活，偶诉上腹部疼痛，KPS评分70分。

2 讨论

肝门胆管癌又称Klatskin瘤，是一种罕见的恶性肿瘤，大多数病理类型为腺癌，多以梗阻性黄疸为首发症状，极易侵犯肝门动静脉，区域淋巴结，恶性程度高，手术切除难度大。其病因可能与胆管结石、病毒性肝炎、原发性硬化性胆管炎等疾病有关。近10年来全球肝门胆管癌的发病率逐渐上升，可能与诊断水平提高有关。目前，最主要的可能根治的治疗手段为手术切除[6]，但因肿块常与周围组织黏连，根治性切除率不到50%，大部分患者术后很快出现局部复发或区域淋巴结转移。术后辅助治疗以放化疗为主，但以吉西他滨为首的化疗药物效果差，仅有部分患者能够从放疗中获益[7-8]，生存时间仍较短。另一方面，靶向药物治疗胆管癌并未取得突破性进展[9]，索拉非尼、厄洛替尼等靶向药物治疗效果较差。

杨斌等[10]前期发现，安罗替尼能够抑制胆管细胞癌细胞系HCCC-9810的存活、转移与侵袭，其抑制程度强于索拉非尼和舒尼替尼。这一结果为胆管癌的临床治疗带来了新的思路。2019年欧洲肿瘤内科学会年会上报道了安罗替尼治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期ALTER0802研究中期情况，共纳入43例患者，发现未接受治疗肝癌患者的12周无进展生存率为80.8%，中位总生存期为10.8个月，安罗替尼表现出了持久的抗肿瘤活性和可控的毒性。Zhang等[11]报道了1例66岁的肝癌患者，既往接受过经肝动脉栓塞化疗和射频治疗失败后，给予安罗替尼口服，取得了4个月的无进展生存。综上可见，安罗替尼在治疗肝胆细胞癌方面具有较好的前景。

目前，尚未见关于安罗替尼治疗肝门胆管癌的报道。本例患者高龄、复发后肿块与结肠、胰腺、肝脏关系密切，无法再行切除，尝试给予吉西他滨单药化疗，但骨髓功能差，无法耐受化疗。遂给予口服安罗替尼靶向治疗，治疗前后肝门区肿块略缩小，评价为SD，但CA19-9水平较治疗前明显下降，提示安罗替尼对肝门胆管癌具有一定的抑制作用，使本例患者获得了近6个月的肿瘤局部控制。治疗期间患者副反应整体可耐受，生活质量较高，出现Ⅱ度血小板减少，经过积极处理后能够及时恢复，保证了治疗的顺利进行。ALTER0303研究[4]证实，安罗替尼与安慰剂相比，最常见的不良事件是高血压(67.35%)和疲劳(51.02%)，其次有关出血的并发症为咯血(19.73%)、血尿(13.95%)，安罗替尼组未出现消化道出血。本例患者后期出现消化道出血，用药终止，考虑原因为患者既往有慢性胃炎病史，治疗期间出现急性胃黏膜损伤导致出血，出血停止后胃镜检查提示胃黏膜糜烂从而被证实。停药后目前患者KPS评分70分，肿瘤仍得到持续控制，未见进展。

本例患者为复发性肝门胆管癌，临床上使用安罗替尼靶向治疗，取得了一定的临床疗效，为治疗晚期或复发性肝门胆管癌提供了新的思路，值得进一步深入研究探讨。