非酒精性脂肪性肝病与心外膜脂肪组织关系的Meta分析

王向红， 马葆华， 邹秀兰， 姚克铖， 贺 茜

三峡大学人民医院·宜昌市第一人民医院 a.老年病科； b.内分泌科， 湖北 宜昌 443000

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是世界范围内最常见的慢性肝病[1],其发病率由于肥胖和2型糖尿病患病率的上升而在全球范围内呈上升趋势[2]。NAFLD在各国普通人口中患病率10%～24%[3]，与胰岛素抵抗、氧化应激和内皮功能障碍密切相关[4-5]。其组织学异常的范围从单纯性脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，最后发展为肝纤维化和肝硬化[6]。NAFLD增加亚临床动脉粥样硬化和冠状动脉疾病的风险[7]。更重要的是，由于心血管原因，NAFLD患者与一般人群中的全因死亡风险相关[8]。早期发现和管理这些心血管风险将有助于减少NAFLD相关并发症。

内脏脂肪组织被认为是心血管事件和代谢状况风险增加的重要指标, 而心外膜脂肪组织(epicardial adipose tissue，EAT)与内脏脂肪组织有相同的胚胎起源,是沉积在心肌和心包之间的内脏脂肪组织,可表达多种细胞因子和蛋白，影响临近的血管内膜，从而引起血管病变，并产生许多促炎因子和致动脉粥样硬化的介质，促进冠状动脉粥样硬化的发生和进展，EAT被认为是一种心血管危险指标，也是评价亚临床冠状动脉粥样硬化风险的重要预测指标。然而，NAFLD是一种传统的器官特异性脂肪积累的模型，直到最近，人们才开始关注其心脏脂肪浸润的研究[9-10]。ETA作为临床心血管潜在的预测因子，早期发现NAFLD患者心外膜脂肪增厚可能是寻找未被发现的心血管疾病的依据。然而，心外膜脂肪与NAFLD是否相关尚不清楚，有学者[11]认为与健康人相比，NAFLD患者ETA增厚，也有学者[12]认为NAFLD与ETA无关。本文通过Meta分析为临床推荐提供更客观的依据，早期发现这些心血管风险，并确定NAFLD对ETA的影响。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索计PubMed、Embase、Web of Science、万方、中国知网等数据库，英文检索词为：“NAFLD”、“non-alcoholic fatty liver disease”、“NASH”、“non-alcoholic steatohepatitis”、“fatty liver”、“epicardial fat tissue”、“epicardial adipose tissue”、“subepicardial adipose tissue”、“ subepicardial fat tissue”。检索时间为自建库起至2019年1月1日，并手动审核检索到的文献，若相关数据未发表，则联系作者以获取数据。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 文献纳入标准 (1)病例对照、横断面或队列研究，评估NAFLD与ETA之间的关系；(2)通过腹部影像学检查或肝活检诊断NAFLD；(3)超声测量EAT，并能提供NAFLD组和正常对照组EAT的均值及标准差。

1.2.2 文献排除标准 (1)无对照组的研究;(2)患有自身免疫性肝炎/遗传性疾病或由药物或酒精引起的肝脏疾病的受试者进行的研究；(3)仅有摘要而无全文；(4)动物实验、综述。

1.3 资料提取及质量评价 对所有检索到的文章进行手动审核。由2位作者独立进行文献筛选并提取数据，排除不符合纳入标准的文献，遇到分歧与第3位研究者进行协商解决。提取的相关信息包括: 第一作者姓名、发表年份、地区、例数、研究方法、各组样本大小、年龄、性别、BMI以及EAT的均值和标准差。根据 Newcastle-Ottawa Scale (NOS)评分量表评价文献质量，该评分量表包括研究人群选择、组间可比性和暴露因素的确定3个方面，总分为9分，分数越高代表研究质量越高：评分>7分为高质量文献，4～6分定义为中等质量文献，≤3分为低质量文献。

1.4 敏感性分析 采用依次剔除单个研究后生成新的效应量值评估总效应量值的稳定性。

1.5 亚组分析 根据地区人群(亚洲或欧洲)、NAFLD患者平均年龄(≥50岁或<50岁)、NAFLD患者的平均BMI(≥30或<30 kg/m2)、NAFLD检测方法(影像学或活检)进行亚组分析。

1.6 统计学方法 采用Stata12.0软件进行Meta分析，连续变量采用标准化均值差(SMD)及其95%可信区间(95%CI)表示。对最后入选的文献结果进行异质性检验，研究之间的异质性由I2计算。I2≥50%表明各文献间有统计学异质性，采用随机效应模型；I2<50%时表示各文献间无统计学异质性，采用固定效应模型。采用漏斗图、Begg’s检验和Egger’s检验评价发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程及检索结果 初步检索出76篇可能相关的文献，再根据摘要或标题筛选后，排除53篇文献。最后对文献进行全文阅读后并根据具体标准进一步排除了10项研究，最终纳入了13篇文献[11-23]，共包含4672例受试者，其中2586例正常对照组和2086例NAFLD患者。在所有研究中，有10项研究[11-20]报告了EAT厚度(EAT-t)与NAFLD之间的关系，3项研究[21-23]描述了EAT体积(EAT-v)与NAFLD之间的关系。

2.2 纳入研究的基本特征及NOS评分 2项研究[11,17]报告了代谢综合征组中NAFLD与EAT的关系和非代谢综合征组NAFLD与EAT的关系，2项研究[15-16]报告了EAT与NAFLD严重程度之间的关系。纳入文献NOS评分均高于5分，基本特征见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 NAFLD与ETA的关系 共纳入13篇文献，各研究间存在明显异质性(I2=86.1%，P<0.001)，采用随机效应模型。结果显示，NAFLD组较正常对照组EAT明显增加(SMD=0.58，95%CI：0.39～0.77，P<0.001) 。进一步评估了EAT-t和EAT-v对NAFLD的影响，结果表明NAFLD组与正常对照组在EAT-t和EAT-v方面均存在差异(EAT-t: SMD=0.61，95%CI：0.40～0.83，P<0.001；EAT-v：SMD=0.47，95%CI：0.17～0.76，P=0.002)(图1)。

Meta回归分析表明，低密度脂蛋白(P=0.033，tau2=0.106，AdjR2=37.68%，I2_res=87.62%)和甘油三酯水平(P=0.042，tau2=0.1007，AdjR2=28.92%，I2_res=87.24%)对EAT有显著影响，可能为异质性的主要来源。

图1NAFLD与ETA关系的Meta分析

2.3.2 亚组分析

2.3.2.1 按地区人群进行亚组分析 分为欧洲或美国组、亚洲组，分析不同地区人群NAFLD与EAT的关系。结果显示：亚洲组有3篇文献[11,19,23]，各研究间存在异质性(I2=86.9%，P<0.001)，采用随机效应模型。亚洲人群NAFLD与正常对照组比较，EAT增加，差异有统计学意义(SMD=0.37，95%CI: 0.06～0.68，P=0.018)；欧洲或美国组有10篇研究[12-18,20-22]，各研究间存在异质性(I2=85.0%，P<0.001)，采用随机效应模型。NAFLD患者与正常对照组比较，EAT明显增加，差异仍有统计学意义(SMD=0.66，95%CI: 0.40～0.92，P<0.001)(图2)。

表1 纳入研究的基本特征

2.3.2.2 按NAFLD患者平均年龄行亚组分析 年龄≥50岁有5篇文献[11-12,20-21,23]，各研究间无异质性(I2=49.4%，P=0.095)，采用固定效应模型；年龄<50岁有8篇文献[13-19,22]，各研究间存在异质性(I2=90.4%，P<0.001)，采用随机效应模型。结果显示，年龄≥50岁NAFLD组与对照组比较，EAT增加，差异有统计学意义(SMD=0.46, 95%CI: 0.31～0.62,P<0.001)；年龄<50岁NAFLD组与对照组比较EAT差异也有统计学意义(SMD=0.72, 95%CI: 0.37～1.06，P<0.001)(图3)。但年龄<50岁NAFLD患者EAT增加更明显，说明 NAFLD 对EAT作用可能主要影响<50岁人群。

2.3.2.3 按NAFLD患者平均BMI行亚组分析 BMI≥30 kg/m2有6项研究[12,14-15,17-18,21]，各研究间存在异质性(I2=79.4%,P<0.001)，采用随机效应模型；BMI<30 kg/m2有7项研究[11,13,16,19-20,22-23]，各研究间存在异质性(I2=85.5%,P<0.001)，采用随机效应模型。结果显示，BMI≥30 kg/m2：NAFLD患者比正常对照组EAT更厚(SMD=0.79, 95%CI: 0.43～1.15,P<0.001)；BMI<30 kg/m2：NAFLD患者EAT也较对照组厚(SMD=0.42,95%CI: 0.21～0.62,P<0.001)(图4)。提示NAFLD患者当BMI≥30 kg/m2时ETA增厚更明显。

2.3.2.4 按NAFLD检测方法进行亚组分析 影像学方法有10项研究[11-13,15-16,19-23]，各研究间存在异质性(I2=83.6%，P<0.001)，采用随机效应模型；肝活检方法有3项研究[14,17-18]，各研究间无异质性(I2=0，P=0.450)，采用固定效应模型。结果显示，影像学方法：NAFLD组与对照组比较，EAT增加，差异有统计学意义(SMD=0.44,95%CI: 0.26～0.63，P<0.001)；肝活检：NAFLD组与对照组比较，EAT明显增加，差异有统计学意义(SMD=1.05, 95%CI: 0.82～1.29，P<0.001)(图5)。考虑检查方法可能为异质性的来源。

2.3.3 敏感性分析 本研究通过检查个体研究对整体合并效应的影响来评估结论的可靠性。逐一去除单个研究后，将剩余的研究重新合并生成新的效应量来评估总效应量的稳定性，结果发现每去除一项对合并效应量的影响均无明显变化，提示纳入研究间异质性较小，该研究结果稳定可信。

2.3.4 发表偏倚 采用漏斗图法观察是否存在发表偏倚，结果显示漏斗图对称(图6)，并采用Begg’s检验(P=0.583)和Egger’s检验(P=0.126)再次对纳入研究进行发表偏倚的检验，结果显示P>0.05，可信度较高。

3 讨论

本文研究结果表明，NAFLD与EAT有明显的关联，提示NAFLD可能是EAT增厚的潜在危险因素，作者还发现，平均年龄<50岁、BMI≥30 kg/m2及在欧洲或美国的研究亚组中EAT增厚更为明显，该人群应适当治疗并注意EAT，以防止心血管疾病的发生。Meta回归显示低密度脂蛋白和甘油三酯可能是异质性的主要来源。

越来越多的证据表明，NAFLD是一种多系统疾病，它影响许多肝外器官系统，包括心脏和血管系统，迄今为止，许多研究[24-26]表明NAFLD与传统心血管危险因素之间存在直接联系，纤维化程度越重的NAFLD患者也越容易发生心血管事件[27]，也有研究[7,28-29]表明NAFLD与颈动脉内膜中层厚度、颈动脉斑块、肱动脉血流介导的舒张功能和冠状动脉钙化等亚临床心血管疾病标志物之间存在关联。由于EAT也是心血管疾病的标志物，同时本研究也证明了EAT与NAFLD具有相关性。而EAT可通过超声心动图或计算机断层扫描定量，因此，它的评估可能对心血管代谢风险的分层和预测有重要的临床意义。

总之，本研究证实NAFLD患者的EAT高于正常对照组。而EAT作为动脉粥样硬化等心血管疾病潜在的预测因子，早期发现NAFLD患者心外膜脂肪增厚可能是寻找未被发现的心血管疾病的依据。

本研究存在以下局限：(1)纳入的研究存在一些差异，如研究样本、研究设计、EAT测量方法等因素，可能增加临床研究的异质性；(2)各研究纳入和排除标准不同，部分患者伴有吸烟、糖尿病、肥胖等心血管疾病危险因素；(3)肝活检被认为是检测NAFLD的金标准，但纳入的大多数研究是使用影像学方法，它在检测轻度脂肪变性方面的准确性有限。

综上所述，此Meta分析结果表明NAFLD与EAT心血管疾病风险因子显著有关，将有助于NAFLD患者建立有效的心血管事件防控策略。但考虑到Meta分析的局限性，要确定NAFLD与EAT的关系还需要大样本量的前瞻性研究进一步证实。