肝淋巴组织不典型增生合并干燥综合征1例报告

杨 潇， 周 晓， 母小新， 吴金道， 胡春阳， 孔连宝

1 南京医科大学 第一临床医学院， 南京 210000； 2 南京医科大学第一附属医院 肝胆中心， 南京 210000；3 中国医学科学院 肝脏移植重点实验室， 南京 210000

肝淋巴组织不典型增生(atypical lymphoid hyperplasia, ALH)是一类发生于肝脏的无法确定良恶性质的淋巴组织异常增生性病变，其病理学表现既不同于反应性淋巴组织增生，疑似却又无法确诊为淋巴瘤[1]。ALH主要包括部分难以确诊的早期淋巴瘤及各种不明原因引发的特殊增生性病变[2]。本例肝ALH有发展成为黏膜相关淋巴组织(mucosal associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤的趋势，属于肝MALT淋巴瘤的癌前病变。由于原发于肝脏的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)仅占总数的0.016%，其中的肝MALT淋巴瘤则更为罕见，这使得临床诊断肝MALT淋巴瘤存在一定的困难[3]。对肝MALT淋巴瘤癌前病变的研究有助于提高对该疾病发病机制及临床特点的认知，现将本中心诊治的1例报道如下。

1 病例资料

患者女性，52岁，因“体检发现肝脏占位1周”于2018年8月17日经门诊收治入南京医科大学第一附属医院。患者1周前于当地医院体检行上腹部CT平扫时发现肝脏S8段可见一类圆形低密度影，直径约1 cm，考虑肝脏占位，性质不明。病程中患者无任何不适症状，既往有干燥综合征病史2年，未行规范治疗。无肝炎病史，无其他慢性病及传染病病史。收入本院时体格检查：生命体征平稳，皮肤及巩膜无黄染，全身未触及肿大淋巴结。腹软无压痛，未触及腹部包块，双下肢无水肿。实验室检查：常规检查中血常规、尿常规、肝肾功能、HBV血清学标志物、丙型肝炎抗体检测、肿瘤标志物三项(AFP+CEA+CA19-9)、异常凝血酶原及凝血功能等未见异常，病毒定量及免疫相关指标中EB病毒DNA定量3.08×103拷贝/ml(参考值<5.00×102拷贝/ml)；类风湿因子：16.40 IU/ml(参考值<15.90 IU/ml)；抗核抗体及滴度测定：阳性(着丝点+斑点型)；滴度：1∶1000(参考值<1∶100)；抗干燥综合征A抗体：阳性，其余指标均正常。影像学检查，腹部超声造影提示：肝S8段探及一个大小约1.4 cm×1.0 cm的低回声影，边界欠清，形态规则，未见明显血流信号。静脉注入造影剂后，病灶呈整体高增强，动脉晚期从中央开始消退，门静脉期及延迟期呈低增强。考虑肝细胞癌可能(图1)。进一步查上腹部增强MRI提示：肝S8段可见一类圆形长T1信号，直径约1.3 cm，动脉期明显强化，门静脉期及延迟期造影剂消退呈相对低信号，周围无明显肿大淋巴结，考虑为肝细胞癌可能(图2)。患者入院后完善心肺功能检查，评估肝功能情况良好。在排除肺部等脏器转移可能后，于2018年8月21日在全麻下行腹腔镜肝脏肿瘤切除术，术中行腹腔镜超声检查可探及肝脏S8段一枚直径约1 cm的低回声肿瘤结节，距离肝脏表面约1 cm。探查其余肝脏、胃肠、网膜等未发现异常。在距离肿瘤边缘1 cm处标记切肝线后行手术切除，术中出血约200 ml，保证肿瘤完整切除，并于术区置入5-氟尿嘧啶0.8 g。术后病理学检查示：肿瘤大小为0.8 cm×0.6 cm×0.6 cm,切面呈灰白色，质地较软，与周边组织界限清楚。镜下肿瘤主要由高度不典型增生的淋巴组织组成，结构紊乱，小淋巴细胞数量增多，呈轻度异型性，同时伴有局部小胆管增生(图3)。免疫组化结果显示：增生淋巴组织CD3(+)，CD5(+)，CD43(+)，CD20(+)，Pax-5(+)，Bcl-2(+)，Bcl-6(滤泡+)，CD10(滤泡+)，MUM1(散在+)，SOX11(-)，CyclinD1(-)，CD38(散在+)，CK(-)，CD21(树突网+)，CD23(树突网+)，Ki67(散在+)。符合淋巴组织不典型增生，伴局灶MALT淋巴瘤发展趋势。基因检测显示：免疫球蛋白重链/轻链基因重排克隆性检测结果为单克隆性，考虑为B淋巴细胞单克隆性增殖(图4)。该病例经本院病理科讨论后确定病理学诊断为：肝淋巴组织不典型增生，伴局灶MALT淋巴瘤发展趋势。

患者术后恢复顺利，于术后第8天正常出院，后患者前往本院血液科进一步就诊，复查PET-CT显示全身其他部位未发现淋巴组织异常增生情况，故未行进一步治疗。术后患者门诊定期复查，同时前往风湿免疫科治疗干燥综合征。截至目前患者随访时间为15个月，尚未发现肿瘤复发及转移情况。

注：普通超声探及肝S8病灶呈低回声影，超声造影显示病灶动脉期信号整体增强。

图1肝脏超声造影检查结果

注：a，T1WI示S8段类圆形病灶呈长T1信号(箭头)；b，动脉期病灶强化明显(箭头); c，静脉期病灶强化明显减弱(箭头);d，延迟期病灶呈相对低信号(箭头)。

图2上腹部增强MRI检查结果

注：a，肝汇管区淋巴组织高度增生，结构紊乱，伴有局部小胆管增生；b，淋巴滤泡增生，小淋巴细胞数量增多，形态大小一致，呈轻度异型性。

图3肿瘤标本病理学检查结果(HE染色，×100)

2 讨论

ALH是一类交界性淋巴组织异常增生性病变的统称，根据免疫表型和组织形态特征的不同，主要分为以下3种情况：(1)形态及免疫表型均支持ALH；(2)形态学表现为增生，免疫表型支持ALH；(3)形态学表现为淋巴瘤，但免疫表型不支持ALH[1]。该例肝ALH 符合上述第一种情况。首先，在形态学表现上，肝汇管区高度增生的淋巴组织结构紊乱，淋巴结等固有结构显示不清晰，淋巴细胞数量增多且呈轻度异型性。并未发现淋巴瘤特有的结构破坏、单一成片的异型淋巴细胞浸润或是淋巴滤泡增多拥挤[1]。其次，在免疫表型上，该病例MALT淋巴瘤相关抗原CD20与Bcl-2呈阳性，但其他B淋巴细胞表面抗原并不存在丢失情况，因而不足以诊断为MALT淋巴瘤。该患者基因检测结果显示为B淋巴细胞单克隆性增殖，与反应性淋巴组织增生的多克隆性特点不同，这说明该例肝ALH存在向MALT淋巴瘤发展的趋势[4]。通过结合常规病理、免疫表型及基因学检测等多方面证据，可以确定该例肝ALH处于肝MALT淋巴瘤的癌前病变期，若病情持续进展，则很大可能发展成为肝MALT淋巴瘤。

注：免疫球蛋白重链/轻链基因重排克隆性检测结果显示为B淋巴细胞单克隆性增殖。

图4基因检测结果

MALT淋巴瘤是一种边缘区B淋巴细胞来源的结外型NHL，约占所有NHL发病数的5%。其生长缓慢，恶性程度低，可以发生于任何组织及器官。约50%的MALT淋巴瘤发生于胃部，其余发生部位还包括肺、眼附属器、甲状腺等，而原发于肝脏的MALT淋巴瘤非常罕见[5]。国内外对肝MALT淋巴瘤的研究报道极少，其中合并干燥综合征的病例仅有2例，均见于儿童[6]。干燥综合征是由淋巴细胞介导的主要累及外分泌腺体的一种慢性炎症性自身免疫疾病，它是导致淋巴组织发生异常增生病变的重要危险因素之一。相比于健康人，干燥综合征患者罹患NHL的风险会增加近44倍[6]。与其他免疫性疾病相比，干燥综合征合并淋巴瘤的风险最高，其发生率约4.3%，而其中又以MALT淋巴瘤占比最高[7]。回顾该病例，患者虽无幽门螺杆菌及肝炎病毒的感染，但实验室检查显示类风湿因子升高，抗核抗体及干燥综合征相关抗体呈阳性，证实患者患有干燥综合征，且疾病未得到有效控制。这可能是导致其发生肝ALH，并向MALT淋巴瘤发展的重要因素。由于肝MALT淋巴瘤的发病并非由单一因素造成，还可能与遗传、微生物感染及免疫系统异常等因素相关，因此结合该患者病史及检查指标，总结既往研究[7-8]，其发病原因可能为：(1)干燥综合征相关抗原通过持续驱动或反复免疫刺激诱导B淋巴细胞发生异常增殖或导致免疫球蛋白基因重排错误，而免疫球蛋白基因重排错误可能是干燥综合征患者发生MALT淋巴瘤的诱因；(2)感染的病原微生物同样可以作为抗原持续驱动，刺激B淋巴细胞持续增殖，从而破坏B淋巴细胞的免疫及增殖平衡，现有已知的60多例肝MALT淋巴瘤发病患者多与幽门螺旋杆菌、肝炎病毒、EB病毒及巨细胞病毒等相关；(3)B淋巴细胞的增殖失衡和高反应性促使其由多克隆性增殖逐渐转变为单克隆性增殖，而在这一过程中，ALH可能最终演变为MALT淋巴瘤。该病例的免疫球蛋白重链/轻链基因重排克隆性检测显示为单克隆性，这也验证了肝ALH向肝MALT淋巴瘤发展的可能性。另外也有研究[7]发现干燥综合征合并MALT淋巴瘤的发病与染色体易位、原癌基因突变等相关。遗憾的是该病例只做了基因重排克隆性检测，其发病是否与基因突变或是遗传因素相关，尚需进一步的研究。

肝MALT淋巴瘤发病隐匿，生长缓慢，缺乏特异的肿瘤标志物及影像学表现，在病变早期很难通过术前检查与反应性淋巴组织增生鉴别；其次在影像学上多表现为实性占位性病变，容易与肝细胞癌等相混淆，给术前诊断造成一定的困难[9-10]。该病例为单一病灶，术前检查无特异性肿瘤标志物升高，且无论是在超声造影还是增强MRI上均表现为“快进快出”，与肝细胞癌的影像学表现近似，这也是导致本例术前误诊为肝细胞癌的重要原因。众所周知，肝ALH病理上是以紧密排列且高度增生的淋巴细胞为基础，缺乏微血管成分，不及肝细胞癌病灶血供丰富，因此动脉期强化程度明显弱于肝细胞癌。而在静脉期及延迟期因强化减弱明显而与正常肝组织形成鲜明对比，使得平扫时模糊的肿瘤边界变得清晰则是ALH不同于肝细胞癌的另一大特点[11]。除此之外，通过结合肝细胞癌患者存在甲胎蛋白及异常凝血酶原指标升高，且多合并有肝硬化或有慢性病毒性肝炎的特点可以对鉴别两者起到一定的帮助。另外利用PET-CT可以检测淋巴组织的放射性摄取强度，反应性淋巴组织增生通常表现为轻度的放射性摄取增高，而一项针对36例MALT淋巴瘤的研究[12]发现，利用68镓的PET-CT可以在33例病灶形成特异的放射性浓聚。不管怎样，诊断肝MALT淋巴瘤还是需要综合常规病理、免疫表型及基因学检测等多方面结果。对于具有滤泡植入、小淋巴细胞及淋巴上皮病变特征的单克隆性增殖的肝ALH，通过结合其CD20、CD79a及Bcl-2的表达阳性且丢失其他B淋巴细胞表面抗原的特点，可以诊断为肝MALT淋巴瘤[13]。肝MALT淋巴瘤恶性程度低，病变局限，预后良好，目前最有效的治疗方式是手术切除病灶，而对于多发病灶可以采用放疗或化疗，由于MALT淋巴瘤发病多与微生物感染、自身免疫疾病或是其他恶性肿瘤相关，所以在治疗的同时要积极处理原发病，延缓病情进展。Nagata等[14]研究发现，51例肝MALT淋巴瘤患者经过治疗后接受长期随访，5例死亡，2例复发，其余44例均正常存活。

综上所述，干燥综合征及EB病毒感染可导致肝脏发生ALH，并有可能进一步发展为肝MALT淋巴瘤。虽然其病变局限，恶性程度较低，手术切除后可长期存活，但术后仍有转移及复发可能，需要长期随访。