非肥胖人群非酒精性脂肪性肝病代谢特征及危险因素分析

田 甜， 胡文炜， 李 雪， 李 吉， 张 丹， 李长政

中国人民解放军火箭军特色医学中心 消化内科， 北京 100088

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种由遗传代谢应激等相关因素导致的以肝细胞脂肪变性与小叶炎症为特征的临床病理综合征，是当今世界范围内慢性肝病最常见的类型之一，全球患病率为20%～30%[1]，我国患病率为20.09%～24.20%[2-3]。NAFLD是糖尿病、心血管、肾脏疾病发生的危险因素[4-6]，并与肥胖密切相关[7]。但在非肥胖人群中仍有12.4%～15.2%患有脂肪肝[8-9]，其临床症状隐匿，故此类“无腹型肥胖”的NAFLD人群已逐渐引起重视。现对本院健康体检人群中非肥胖-NAFLD的相关因素进行分析，以期为非肥胖人群NAFLD研究和治疗提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 研究对象 随机选取2013年7月-2019年4月在本院接受健康体检的人群，根据BMI是否<25 kg/m2划分为非肥胖人群和肥胖人群，再根据腹部彩超结果，将非肥胖人群分为NAFLD组和非NAFLD组。将所有NAFLD人群根据BMI是否<25 kg/m2纳入非肥胖-NAFLD亚组和肥胖-NAFLD亚组。排除标准：HBsAg阳性、抗-HCV阳性；饮酒折合乙醇女性≥10 g/d、男性≥20 g/d；恶性疾病史；妊娠女性；腹部彩超示肝硬化、肝癌；临床资料缺失。

1.2 检查方法 (1)体检者均经8 h空腹后，于次日清晨抽取静脉血约5 ml，血液标本均在 4 h 内完成生化检测。生化检测使用迈瑞 BS-350 全自动生化分析仪以及该分析仪的配套试剂，由检验科技术人员完成。(2)腹部彩超采用SIEMENS SONOLINE Adara超声波诊断设备，由同一位有经验的医师完成操作。(3)体检结束后，收集所有纳入研究体检者的临床资料，包括性别、年龄，BMI、空腹血糖、尿酸、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血红蛋白和腹部超声检查结果。

1.3 诊断标准 代谢综合征诊断标准参考《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[10]。NAFLD诊断标准参考《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[11]。

1.4 伦理学审查 本研究已通过中国人民解放军火箭军特色医学中心伦理委员会批准(批号：KY2019040)。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0统计学软件进行数据处理。非正态分布的计量资料以M(P25～P75)表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料采用χ2检验。危险因素分析采用多因素logistic回归分析。当比值比(OR)为0.7～0.8/1.2～1.4时，联系强度为弱；当OR值为0.4～0.6/1.5～2.9时，联系强度为中等；当OR值为0.1～0.3/3.0～9.0时，联系强度为强。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入健康体检人群12 125例，根据BMI划分为非肥胖人群8528例及肥胖人群3597例，根据腹部彩超结果，将非肥胖人群分为NAFLD组(n=1025)：男757例，女268例，年龄28～91岁，中位年龄44岁；非NAFLD组(n=7503)：男2947例，女4556例，年龄19～96岁，中位年龄37岁。共检测出NAFLD人群3281例，根据BMI纳入非肥胖- NAFLD亚组(n=1025)、肥胖-NAFLD亚组(n=2256)：男1880例，女376例，年龄25～94岁，中位年龄42岁。

2.2 非肥胖-NAFLD检出情况及非肥胖人群NAFLD患病相关因素单因素分析 12 125例体检人群中，NAFLD检出率为27.06%，非肥胖-NAFLD检出率为8.45%，占非肥胖人群的12.02%，以男性居多。单因素分析显示，NAFLD组空腹血糖、尿酸、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、BMI及血红蛋白水平均高于非NAFLD组(P值均<0.05)，高密度脂蛋白水平低于非NAFLD组(P<0.05)(表1)。

2.3 NAFLD人群非肥胖与肥胖相关因素比较 在NAFLD群体中，非肥胖-NAFLD空腹血糖、尿酸、甘油三酯、血红蛋白水平均低于肥胖- NAFLD组(P值均<0.05)，高密度脂蛋白水平高于肥胖-NAFLD(P<0.05)(表2)。

表1 非肥胖人群NAFLD患病相关因素单因素分析

2.4 非肥胖人群NAFLD患病相关因素多因素分析 将单因素分析结果中有统计学差异的指标纳入多因素logistic回归，模型诊断符合率为89%，结果显示，年龄增长、BMI、空腹血糖、尿酸、甘油三酯、低密度脂蛋白、血红蛋白为影响非肥胖NAFLD的独立危险因素(OR值分别为1.043、1.716、1.161、1.004、1.791、2.587、1.011)，非肥胖患NAFLD与低密度脂蛋白水平关联强度最高，与年龄、尿酸、血红蛋白无关联；总胆固醇、高密度脂蛋白为非肥胖性NAFLD的非易患因素(OR值分别为0.521、0.523)(表3)。

3 讨论

NAFLD的高增长率与肥胖和久坐的生活方式有关，其危险因素包括年龄、性别、胰岛素抵抗、中心性肥胖、代谢综合征以及遗传易感性等[12-13]。非肥胖NAFLD患者通常临床症状不典型，其BMI、腹围又与肥胖NAFLD患者相比往往更低或处于正常，故往往呈隐匿性发病，而成为隐源性肝病的患病人群[14]。

与非肥胖的健康人群相比，非肥胖NAFLD人群具有高BMI、血脂紊乱，体现出与代谢综合征密切相关性，而其也被认为是NAFLD相关肝细胞癌发病因素之一[15]。由于亚洲人群比非亚洲人群具有更高的体脂肪百分比及躯干脂肪百分比，以及更高的糖尿病、高脂血症及高血压患病风险[16]，目前界定亚洲与非亚洲非肥胖NAFLD的BMI临界点分别为<25 kg/m2和<30 kg/m2[17]，非肥胖人群在较低的BMI发生NAFLD被认为是由遗传图谱、胆汁酸和法尼醇X受体活性的增加和肠道微生物区系的早期变化所决定的[18]。

本研究一个特别的发现是在非肥胖NAFLD人群中，外周血胆固醇水平与NAFLD在多因素分析时是负相关的。由于NAFLD是总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白等多种物质共同作用的结果，在非肥胖人群中，单项胆固醇对脂肪肝的影响有着不同的研究结论。在E2F1基因敲除小鼠模型中，脂肪肝出现同时，血胆固醇降低[19]。食物中缺乏蛋氨酸和胆碱的小鼠模型中，也是在外周血低胆固醇水平情况下却出现脂肪肝[20-21]。患者肝活检组织E2F1表达在胖人中升高、在瘦人中不升高[22-23]。本研究发现，非肥胖人群脂肪肝外周血胆固醇水平不升高，与上述研究发现一致。但并不是表明胆固醇在非肥胖人群中是脂肪肝的保护因素，只是在这种特殊的人群中是非易患因素。本研究再次证实了甘油三酯、低密度脂蛋白与NAFLD的正相关性和高密度脂蛋白的反相关性，这与肥胖人群中是一致的。

近期有研究[24]表明，非肥胖NAFLD与代谢紊乱密切相关，相对于健康人群，其具有摄入总热量高(碳水化合物、脂肪、蛋白)、睡眠时间短和加班时间长，故低果糖、胆固醇的食物摄入、减重，规律的工作-休息节律有助于改善非肥胖性NAFLD。关于生活习惯的数据，笔者将在后续的研究工作中予以完善，进一步阐明相关性。

表2 NAFLD人群非肥胖与肥胖相关因素比较

综上所述，非肥胖NAFLD与代谢紊乱密切相关，高BMI、血脂紊乱是导致非肥胖NAFLD发病的危险因素，胆固醇稳态失衡在发病中起着重要作用，值得深入研究。非肥胖NAFLD相比肥胖NAFLD预后更差，有更高的死亡率，因此不仅要从生活方式调整层面进行干预，还要针对性危险因素进行预防处理。