2型糖尿病合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的临床特征及其危险因素

魏嘉洁 矫 杰 周迎生

(首都医科大学附属北京安贞医院内分泌代谢科 北京市心肺血管疾病研究所，北京 100029)

国际糖尿病联盟预计到2045年糖尿病患者将增至6.93亿[1]。睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是指每晚7 h睡眠过程中呼吸暂停反复发作30次以上或者睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index，AHI)≥5次/h并伴有嗜睡等临床症状的一种病理生理综合征[2]。OSAHS与糖代谢紊乱及胰岛素抵抗密切相关。本研究通过对2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者进行多导睡眠监测来探讨在2型糖尿病患者中OSAHS患病情况，同时进一步分析其临床特点及相关因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象

将2012年至2019年首都医科大学附属北京安贞医院收治的T2DM患者作为研究对象，根据多导睡眠图(polysomnography，PSG)检查，选择合并OSAHS患者(225例)为病例组，非OSAHS患者(76例)为对照组。

(1)OSAHS诊断：参考2011年中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组制定的阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南[2]中的诊断标准，临床上有典型的夜间睡眠打鼾伴呼吸暂停、日间嗜睡等症状，整夜监测不少于7 h睡眠过程中，AHI≥5次/h可诊断。

(2)2型糖尿病诊断：按照2013版中华医学会糖尿病学分会(Chinese Diabetes Society，CDS)中国糖尿病防治指南中的诊断标准[3]诊断。

(3)高血压诊断标准：按照2010年中国高血压防治指南中的诊断标准[4]，在未使用降压药物的情况下，非同日3次测量血压，收缩压(systolic blood pressure,SBP)≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压(diastolic blood pressure，DBP)≥90 mmHg。或患者既往有高血压病史，目前正在使用降压药物。

(4)冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)诊断：既往或住院期间诊断冠心病；或入院期间有临床症状并经化验检查明确诊断冠心病。

(5)血脂异常的诊断：本次住院期间诊断，或既往诊断明确。

(6)排除标准：①有鼻咽部疾病或肺部疾病的患者，既往接受过持续气道正压呼吸机通气或者相关外科治疗的患者；②中重度的肝肾功能不全；③急性或严重心脑血管疾病；④妊娠或哺乳期女性；⑤明确诊断或可疑的精神科疾病及其他不适宜完善多导睡眠监测的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料

入选患者均详细记录病史，采集受试者性别、年龄、高血压以及冠心病病史。于晨起禁食8 h以上检测身高、体质量、腰围并计算体质量指数(body mass index,BMI)，采集肘正中静脉血，检测血红蛋白(hemoglobin,HGB),糖化血红蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、三酰甘油(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、血肌酐、尿酸(uric acid，UA)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)等。生物化学项目用美国贝克曼自动生化仪AU5400检测。HbA1c用美国伯乐VARIANTⅡ HbA1c分析仪检测。

1.2.2 多导睡眠仪监测

所有患者行多导睡眠监测，检查当天禁止吸烟饮酒及服用镇静类药品以免干扰检查结果。睡眠呼吸诊疗系统整夜监测至少7 h。数据自动处理并分析AHI、血氧饱和度等指标。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 合并OSAHS患者的临床特征分析

OSAHS组与对照组相比，年龄、BMI、腰围、UA、AHI、HbA1c升高，差异有统计学意义(P<0.05)，最低血氧饱和度及HDL-C降低，差异有统计学意义(P<0.01)，而性别构成、SBP、DBP、HGB、ALT、AST、TG、TC、LDL-C、FPG等指标组间差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

2.2 合并OSAHS患者心血管疾病患病情况分析

OSAHS组与对照组相比，具有高血压、冠心病病史的比例明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)，高脂血症病史在组间差异无统计学意义(P>0.05),详见表2。

表1 OSAHS组与非OSAHS组基本特征比较

ItemNo-OSAHS(n=76)OSAHS(n=225)χ2/ZPMale/female49/27160/651.1790.277Age/a53±1257±106.1030.014SBP/mmHg△132(120,143)133(120,148)-0.1260.900DBP/mmHg△80(70,85)80(72,90)-0.5860.558BMI/(kg·m-2)26.8±3.328.3±3.511.3250.001WC/cm94±899±920.1110.000AHI2.5(0.9,3.7)17.2(10.3,30.7)-13.0340.000Lowest oxygen saturation/%91(88,92)84(77,87)-9.8540.000HGB/(g·L-1)140±16142±160.8310.363ALT/(IU·L-1)26(17,33)24(18,37)-0.2420.809AST/(IU·L-1)20(16,27)21(17,27)-1.0000.317UA/(μmol·L-1)331.2±80.6367.9±94.09.3000.002TG/(mmol·L-1)1.39(1.16,2.09)1.67(1.17,2.55)-1.8830.060TC/(mmol·L-1)4.34±1.024.28±1.070.1580.691HDL-C/(mmol·L-1)1.02(0.90,1.20)0.96(0.83,1.10)-3.0120.003LDL-C/(mmol·L-1)2.33(1.86,2.97)2.41(1.91,3.04)-0.3070.759HbA1c/%6.9(6.4,7.8)7.2(6.6,8.2)-2.1020.036FPG/(mmol·L-1)7.00(6.18,8.45)7.2(6.3,8.6)-0.7000.484

△1 mmHg=0.133 kPa;OSAHS:obstructive sleep apnea hypopnea syndrome;SBP:systolic blood pressure;DBP:diastolic blood pressure;BMI: body mass index;WC: waist circumference;AHI: apnea-hypopnea index;HGB:hemoglobin;ALT:alanine aminotransferase；AST：aspartate aminotransferase；UA：uric acid；TG：triglyceride；TC：total cholesterol；HDL-C:high density lipoprotein cholesterol;LDL-C:low density lipoprotein cholesterol;HbA1c:hemoglobin A1c,FPG:fasting plasma glucose.

表2 OSAHS组与非OSAHS组患病情况比较

OSAHS:obstructive sleep apnea hypopnea syndrome.

2.3 影响合并OSAHS的因素分析

以2型糖尿病患者是否合并OSAHS为因变量，将表1、表2中具有统计学意义的因素作为自变量，进行多因素Logistic分析。结果显示，冠心病史、腰围增大、尿酸浓度高、HDL-C浓度低、糖化血红蛋白浓度高是2型糖尿病合并OSAHS的危险因素，详见表3。

3 讨论

我国是世界上糖尿病人口最多的国家，调查显示我国14个省市20岁以上人群的糖尿病发病率为9.7%，而糖尿病与OSAHS均与胰岛素抵抗有关，存在共同的病例生理机制。本研究着重探讨2型糖尿病患者的OSAHS患病状况及合并症情况，希望能进一步了解二者关系。

表3 影响合并OSAHS的多因素Logistic回归分析

WC: waist circumference;UA：uric acid；HDL-C:high density lipoprotein cholesterol;HbA1c:glycosylated hemoglobin;OSAHS:obstructive sleep apnea hypopnea syndrome.

本研究共纳入301例T2DM患者，经睡眠监测后发现OSAHS患者共225例，患病率达到74.8%，其中中重度OSAHS患者比例达到总OSAHS患者比例50%以上。而既往一项多中心研究[5]显示,T2DM住院患者中OSAHS的患病率高达60%，中度和重度阻塞性睡眠呼吸暂停的患病率分别为25.6%和10.3%，与本研究结果相近。早期认为T2DM患者OSAHS发病率高的原因是由于T2DM患者常伴有肥胖，由肥胖易引发OSAHS。但本研究显示，虽然OSAHS组BMI明显高于非OSAHS组，但在进一步以OSAHS为因变量的多因素Logistic分析中，糖化血红蛋白与腰围进入方程，BMI并没有进入方程，这就表明，单纯的BMI对于OSAHS患病影响并没有血糖及中心性肥胖的影响大，提示中心性肥胖及内脏脂肪堆积才是患病的元凶。而糖化血红蛋白可能是OSAHS的独立危险因素，关于糖尿病对于睡眠的影响，近年来有不少新的发现[6]，糖尿病可能通过影响下丘脑-垂体-肾上腺轴来影响睡眠，而糖尿病的慢性合并症、周围神经及血管病变等，都可能影响夜间睡眠。所以目前普遍认为睡眠障碍和糖尿病之间存在一种双向关系：糖尿病患者的睡眠质量下降，反过来，这又加剧了糖尿病患者所面临的一系列健康威胁[7]。

T2DM患者中OSAHS发病率高，除了和糖尿病互为恶性循环外，还与糖尿病的微血管合并症有关，近年来针对T2DM患者的研究[8]表明，OSAHS与糖尿病视网膜病变独立相关。而OSAHS的低氧血症和血氧饱和度参数与糖尿病肾病独立相关[9]。本研究中OSAHS组与非OSAHS组相比，HbA1c浓度明显升高，进一步相关分析中发现，AHI与糖化血红蛋白呈正相关。故提示，对于T2DM合并OSAHS的患者改善通气积极治疗，不仅有助于血糖达标，更可防止糖尿病微血管合并症的出现及进展，对于糖尿病患者的远期预后及改善生活质量有重大意义。

另外，本研究也显示，OSAHS患者中男性比例是女性的近3倍。与既往研究[10]相符。

本研究显示OSAHS组的收缩压、舒张压、LDL-C浓度与OSAHS组差异无统计学意义，考虑可能与入选时部分患者已接受降压或降脂药物治疗有关，也可能与样本量有关。本研究中OSAHS组与非OSAHS组相比，高血压患病率明显升高。同时有研究[11]证实，持续气道正压(continuous positive airway pressure，CPAP)治疗明显改善OSAHS相关性高血压患者生活质量。

本研究显示OSAHS组HDL-C明显降低，UA明显升高。多因素Logistic分析显示UA、HDL-C进入方程。提示UA、HDL-C与OSAHS患病独立相关。有研究[12]已提出 OSAHS 可以通过多种途径诱导血脂异常。HDL-C是众所周知的心血管病保护因素。Drager等[13]也发现，OSAHS患者HDL-C浓度较非OSAHS患者低。而高尿酸血症不仅与 OSAHS病情严重程度相关[14]，也与OSAHS患者的心血管疾病密切相关[15]。显然，OSAHS患者中高尿酸和低HDL-C都使得其心血管病风险增加。本研究多因素Logistic分析显示，冠心病进入方程，OSAHS组与对照组相比，患有冠心病的比例明显升高。这就提示T2DM患者中，心血管疾病常与OSAHS合并存在。OSAHS导致心血管疾病的机制与间歇性缺氧、氧化应激、交感神经激活和内皮功能障碍等相关[16]。故提示临床医生，如遇夜间发作的心血管病患者均应警惕OSAHS可能，应进行睡眠监测检查，尤其是在T2DM患者中，T2DM患者常合并中心性肥胖、高尿酸血症、血脂异常、高血压等多种疾病及代谢紊乱，均为心血管病风险因素，与OSAHS协同作用，使得心血管危险事件风险加倍。

综上，在T2DM的高危患者中，筛查OSAHS，尽早治疗，不仅可以改善血糖，预防糖尿病微血管合并症的发生，更有助于血压的控制及血脂的调控，对于T2DM患者的心血管事件的防治更是大有裨益，能够改善T2DM患者预后、提高生存质量、减少慢性合并症造成的痛苦及经济负担。