人体生长激素在体育运动中的使用与滥用

齐 华 徐起麟 柴建中 张冠男 邢丽丽

（河北省体育科学研究所，河北 石家庄 050011）

1 生长激素缺乏的诊断和治疗

每3500 名儿童中就有1 名GH 缺乏症患者，先天性疾病在儿童发育早期表现为生长衰竭，严重者可能导致新生儿低血糖和高胆红素血症[4]。继发性GHD 可能会发生中枢神经系统感染或头部创伤。国际生长激素研究协会建议在进行诊断时整合所有可用数据（如临床、生长发育、放射学和生物化学）。实验室诊断可包括低峰值血清GH 浓度或对胰岛素、可乐定、胰高血糖素或氨基酸刺激GH 分泌的慢性反应。不同的GH 分泌刺激物可描述为每一种都有潜在的副作用，例如静脉注射精氨酸0.5g/kg 会产生给药后30-60 分钟血清高峰值。美国食品和药物管理局于1985 年批准重组人Gh(rHGH)治疗GHD。自那时起，rHGH 治疗的批准适应症已经增加到包括慢性肾功能不全（1993 年）、艾滋病消瘦综合征(1996年)、Turner 综合征(1997 年)、Prader-Willi 综合征(2000年)、小胎龄(2001 年)、特发性矮小(2003 年)、同源基因缺陷型身材矮小(2006 年)和努南综合征(2007 年)[1]。

图1 生长激素/胰岛素样生长因子-1 轴

典型的rHGH 起始剂量：年轻人为0.2-0.3 mg/d，老年人为0.1 mg/d，对这些方案确切的年龄限制没有明确规定。由于rHGH 吸收量的变化，不建议以体重为基础使用剂量。内分泌学会建议从低剂量开始，根据临床反应、副作用和血清IGF-1 水平来滴定。成人剂量低于儿童剂量，表明与年龄相关的内源性GH 生成下降（如图1 所示）。在治疗过程中，应通过双能X 线吸收扫描来测量骨密度，以追踪骨密度的增加。也可以跟踪身体成分，以评估瘦体重的变化[2]。治疗期间还应监测心血管参数，如血压、空腹血糖和血脂浓度。在竞技运动员接受rHGH 治疗时，应完成从HGH 药物联盟政策中豁免治疗使用（YUE）的申请。WADA（世界反兴奋剂机构）提出了支持批准HGH TUE 决定的标准和证据，关于获得TUE的进一步信息可通过WADA、USADA(美国反兴奋剂机构)、NCAA（美国大学体育协会），或其他联盟和协会网站或通信在线访问。

2 生长激素对机体组成和竞技能力表现的影响

1981 年，健美运动员Daniel Duchaine 出版了《地下类固醇手册》，通过使用HGH 来提高竞技运动表现的方法引起关注。事实上，在GH 缺乏的患者中使用rHGH 来替代内源性GH 显现出非常大和可重复性的益处[3]。相比之下，在Duchaine 工作后的几十年里，对在健康人群中使用外源性GH 的优势研究大多没有获得确定性或负面结果。多项研究表明，对于GHD 患者用外源性GH 治疗可增加瘦体重并降低全身脂肪。经过连续3 年的治疗，测量结果可以接近正常化。随着GH 的补充，骨密度值也会相应增加，在总体增加之前，先观察到骨密度值下降。在GH 缺乏的成年人中进行补充，有氧运动能力也会提升。对GHD 患者进行的一项双盲安慰剂对照试验显示，与安慰剂对照组相比，rHGH 治疗后最大摄氧量(VO2max)、通气阈值和最大功率输出均有改善[6,9]。

GHD 患者表现为肌肉重量减少，导致力量下降。补充GHD对肌肉的影响并不像其他运动能力那么明显，可能对短期内增加肌肉重量有一定帮助[5]。一项Meta 分析得出结论，虽然长期的开放研究提供了令人信服的证据，表明GH 补充物可以在1 到10 年内提高肌肉力量，但目前从安慰剂对照试验的Meta 分析中未能证实这一点。在GHD 患者中，GH 替代疗法的好处并没有明显地延伸到健康的成年人身上。最近的一项Meta 分析回顾了44 项随机试验，将GH 治疗与不治疗相比较，以评估给药对健康成年人的影响。当GH 增加瘦体质量时，力量没有增加，运动能力可能恶化，出现副作用，如水肿和疲劳，这种情况更常见于使用外源性GH。由WADA资助的2010 年的一项研究得出了类似的结论，在随机双盲安慰剂对照的研究中，健康的休闲运动员同时服用睾酮和GH 或者安慰剂，接受GH 的运动员表现出瘦体重的增加和脂肪质量的减少，GH 疗法也产生了较强的短跑能力，然而和运动成绩相关的其他参数包括VO2max、强度和力量均没有变化[8]。

这两项研究都提出了一个关键点，即在研究环境中使用GH 剂量可能并不能反映在PED 次级产物中可能使用的更高剂量或更密集的方案。例如，一项审查建议在滥用方案中平均每日使用剂量4IU（国际单位）。在转化率为3IU/mg 的情况下，HGH 滥用者可能使用的激素剂量是年轻成年人的6.67 倍，其接受的起始剂量为0.2mg/d。目前尚不清楚GH滥用的副作用，包括心血管病理学、腕管综合征、神经精神疾病以及其他在肢端肥大症中出现的症状，是否更有可能在这些高剂量方案中表现出来？然而，设计一项研究来分析GH 滥用治疗方案的效果存在着伦理道德的制约。

缺乏症中使用GH 替代疗法的目的是实现正常生理特性，而滥用GH 的假设目标是达到生理上的水平，从而获得竞争优势。到目前为止，这些优势在很大程度上还没有得到证实。肢端肥大症中过量使用GH 的广泛、多系统效应，会存在潜在的不良影响。如果GH 与其他PED 在循环中被滥用以获得理论上的协同效应，那么健康风险可能会被放大，伴随在特定人群中合成类固醇滥用率可能高达100%。

3 使用人重组生长激素产生不利影响

长期使用HGH 的风险并不为人所知，因为在健康运动员中没有这类治疗的流行病学数据。肢端肥大症是由于内源性GH 的病理增加而引起的，常被认为是过度使用HGH 的主要危险之一。主要症状是手足肿胀、面部粗糙、牙列问题、关节炎、液体潴留、过多出汗。肢端肥大症患者患糖尿病和高血压的风险增加，这可能导致心血管疾病而过早死亡[11]。长期使用高剂量的HGH 可能会导致误用者出现液体滞留症状，并增加糖尿病和高血压的发病风险。同时伴有心肌病、骨质疏松、月经异常和阳痿的风险，其中一些副作用在停药后是可逆的。此外，HGH 误用会降低高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇浓度，从而影响血脂水平。当通过注射给予HGH 时，如果注射器是非无菌的或被污染的，则存在交叉感染的风险，例如HIV/AIDS 和肝炎。 人体 GH 的使用和开发与Creutzfeldt-Jakob disease (克罗伊茨费尔特-雅各布病)的高风险有关，该疾病是由缓慢进行性痴呆引起的。

4 生长激素在体育运动中的滥用

尽管没有令人信服的证据证明HGH 可以提高运动成绩，但在体育界，甚至在儿科，HGH 滥用是一个众所周知的事实。高达5%的高中运动员和24%的社区健身房成员报告滥用HGH，12%的男性举重运动员滥用HGH 或IGF-1。2007 年，对美国体育组织中使用生长激素情况的调查结果显示，许多职业棒球运动员与HGH 有关[10]（见表1）。

表1 美国体育组织生长激素阳性处罚

美国职业棒球联盟从2013 年赛季开始进行HGH 测试，2014 年美国足球联盟开始进行HGH 测试，2015-2016 年在美国篮球协会进行HGH 测试。阳性测试结果将导致逐步增加违规运动员的处罚时间，严重者可能终身禁赛，被处罚的运动员可能长期受公众对其评价和认知的影响。

GH 替代品的吸引力是基于一般的认知，即它是有效的、难以检测的，并且如果很好地给药，则没有主要的副作用。GH 误用者主要尝试从已知的药物合成代谢作用中获益，以增加肌肉的质量和力量。但运动员使用频率和剂量很难评估，非公开性信息表明运动员误用HGH 10-25IU/天，每周3-4次，以增加他们的瘦体重。一般认为，平均剂量约为4IU/天，与其他兴奋剂相结合，如合成类固醇或促红细胞生成素(EPO)，GH 通常在4-6 周的周期内服用。在耐力运动中，人们对HGH 兴奋剂与其他产品的最佳使用方法知之甚少，个体差异性非常大。

对于rHGH 在提高运动成绩方面的效果，在使用者中仍存在争议，关于HGH 所描述的在运动员中的积极作用并不十分清楚。尽管许多地下报告表明rHGH 对肌肉质量具有一些积极影响，但是很难区分HGH 与合成代谢类固醇联合服用时获得的益处。作为合成代谢剂的HGH 是被广泛使用的，据报道，5%的美国高中学生使用HGH 作为合成代谢剂。目前尚不清楚HGH 在女子运动员中的应用情况，但有报道指出，可见到合成类固醇的低风险的雄激素副作用。HGH 的合成效应不仅受到高功率输出运动员的青睐，而且在耐力运动中也获得了运动员的认可，并与增强氧运输的方法相结合。尽管有报道指出，在使用大剂量HGH 之后，肌肉质量和强度有显著增加(尤其健美者)，但其在受控条件下的有效度通常并不显著。 使用GH 的成本是昂贵的。“合理”的高成本和难度较大的清洁药物促使一些运动员使用该产品，进而推动该产品的生产。其中含有氨基酸补充剂，如精氨酸、鸟氨酸、赖氨酸和色氨酸，但没有明确的使用结果。在非公开文献和网络平台中，rHGH 的有效性也被广泛讨论，但没有明确其积极影响。虽可从几个方面讨论效果，但由于其价格昂贵，使用者期望在效果上有一定的相称性。使用者的不满意是由于不合理的剂量，而不是与合成类固醇同时使用或较短的使用时间造成的。关于GH 对优秀运动员表现出的有效性的对照研究很少，这些研究是用超生理剂量进行的，但在健美运动员中发现使用超大剂量后的效果并不显著。大多数对照研究的结果通常没有显著性效果，一项对接受抗阻力训练的志愿者进行的研究发现，自由脂肪质量下降，但肌肉力量没有差异。举重运动员的短期治疗并不比安慰剂或其他因素，如最大自愿力量(股二头肌或股四头肌)，更能增加肌肉蛋白质的合成[12-13]。

这些研究结果与现象相矛盾，即rHGH 滥用似乎存在于较高级别运动中。大多数情况下，使用者将其作为特定制剂鸡尾酒的一部分，而不是将rHGH 视为一种独特的药物制剂。GH 对新陈代谢的影响非常广泛，通常与其他产品结合使用。

5 关于HGH 的兴奋剂检测方法

5.1 尿液检测策略

直到2004 年雅典奥运会，HGH 兴奋剂被认为是无法检测的。生长激素是一种肽，血液中的半衰期很短，尿液中的浓度很低，不利用那些在合成类固醇或相对低分子量兴奋剂的经典分析中使用的方法检测这种物质。该重组分子的氨基酸序列与垂体分泌的主要22 kDa 亚型完全相同，无法利用转录后修饰的分子来找出重组和自然结构之间的区别。

HGH 的平均尿液浓度为血液中的100-1000 倍，为了从较长的检测窗口期中检出，而开发出体外测试的筛选测试。这种测试的局限性较大，肾脏排泄过程对尿液测量浓度的影响很大，因而尿实验相比血液实验缺乏鉴别和特异性结果。目前认为在早晨进行GH 的尿液检查是可行的，但应在伴随其他激素分析结果的任何运动时段之外，进行事先无通知的尿液检测[14]。

5.2 血液检测策略

检测外源性HGH 滥用具有较大挑战性，GH 的半衰期短于皮下注射后4 小时和静脉注射后22 分钟，脉动分泌模式依赖于众多变量，低尿排泄量使得难以检测血液或尿液中的生理浓度。大多数检测协议采用“异构体”血液检测策略，利用外源性rHGH 被合成为22 kDa 亚型这一事实，在结构上与22 kDa 内源性GH 相同时，外源性22 kDa GH 抑制垂体分泌其他异构体。因此，22 kDa 异构体与其他形式异构体的比值将增加，这表明试验阳性。理想情况下，必须在最后一次rHGH 剂量的12-24 小时内进行试验，以获得最佳检测机会[15]。

表2 HGH 分子结构的相对丰度（改编自Bidlingmaier 等）

慕尼黑的Strasburger-bilingmyer 组织建立了一种直接检测HGH 的方法，采用两种特异性免疫分析方法来定量测定几种HGH 亚型。重组HGH 完全由内源性22 kDa 形式代表，而人血液中循环的HGH 则以多种形式存在(见表2)。当重组体注入体内时，在一段时间内，22 kDa 形式与所有其他循环形式相比所占比例增加。长期使用时，自然HGH 内源分泌发生反向调节，有利于22 kDa 序列的比例增加。

拟议的测试在雅典奥运会(2004 年)和都灵冬奥会(2006 年)期间使用[7]。为了满足世界反兴奋剂机构(WADA)法规和实验室标准的要求，对血清样品进行了2 次双重检验。第一次测试具体量化了22 kDa 形式，第二次测试为全面测定血清中的所有形式(见图2)。该比率被确定并定义了分割点，以区分正常人(阴性样本)和那些有显著高于22 kDa HGH(阳性样本)比例的正常人(阴性样本)。第二次双样本测试用于结果确认。

图2 差异免疫法直接检测HGH 滥用的分子基础

测试结论显示：所有亚型在运动过程中增加，在结束时达到峰值，并在运动后下降。在峰值运动时，22 kDa GH 是主要类型。运动后，非22 kDa/总GH 比值升高，重组/垂体GH 下降。并且这些变化不会在运动后无效。此外，GH 也被用在赛外，自2004 年采用该试验后，没有从已经验证试验的WADA 实验室中声明任何不良的分析结果[18]。

计算系列1 结果和系列2 结果的比例，在阳性血清样本的情况下，必须采用上述两项双重试验，以确认结果（参考Bidlingmaier 等人）。

5.3 生物标记策略

目前正在优化的测试策略，被称为“生物标记”策略。本试验通过间接测定其下游产物IGF-1 和Ⅲ型前胶原氨基端前肽(P-Ⅲ-NP)的浓度，间接评估HGH 的超生理浓度，后者是Ⅲ型胶原合成的副产物。通过检测血清半衰期较长的IGF-1 和P-Ⅲ-NP，潜在的检测窗口期可延长至7 天。在2012年奥运会期间，WADA 在短时间内使用了生物标记策略。生物标记物测试后来停止了，因为它的一种成分分析暂时退出了市场。世界反兴奋剂机构与美国国际开发署和其他研究小组一起，继续研究新的IGF-1 和P-Ⅲ-NP 检测方法的有效性[16]。2015 年初，世界药物管理局公布了关于测试前样品处理、测试程序和结果解释的标准化指南，目前正在进行一项关于确定测定决定限度的研究，生物标记物测试工作完成后将在经WADA 认证的实验室恢复[17]。

6 结论

自20 世纪80 年代以来，GH 一直是体育界潜在滥用的目标，虽然GH 被批准用于治疗成人GHD 和几种儿童疾病，但由于文献不足，没有详细记录缺乏症患者个体情况。在其他健康患者中，GH 是否具有提高运动表现的能力还不确定。此外，GH 过量具有显著的、多系统的不良影响。在健康运动员中长期使用HGH 的风险性并没有确切可靠的数据参考。

为了保护运动员的安全和确保公平竞争，主要体育联盟实施了高级别测试，对阳性测试结果给予永久取消参赛资格等严厉处罚。GH 本身的内在特性使得精确测试具有挑战性。当下正在开发具有更长测试窗口的新测试方法以供使用。从一开始就阻止滥用GH 仍然是目前更可行的途径。