从“光毒”论治年龄相关性黄斑变性

戴乐舒，孙宏睿，宋剑涛，叶姗姗

年龄相关性黄斑变性 （age-related macular degeneration，AMD） 是一种与年龄相关的退行性眼底病变，多见于50岁以上中老年人，是不可逆的严重性致盲眼病[1]。据流行病学研究显示，全球AMD患病率约8.69%，到2040年患病人数预计将增加到2.88亿，20年后AMD患病率将几乎翻一番[2]。目前，AMD仍然是眼科界治疗难题，其发生与多种因素相关，光损伤是重要的发病因素。笔者从“光毒”论治AMD，在基础及临床研究方面均取得较好疗效，现总结如下。

1 “光毒”的论述

“光毒”可分别从“光”和“毒”两个层面进行论述。在古代从《五十二病方》[3]开始便有对“毒”的记载，如：“邪者，毒之名也”，《素问·五常政大论》[4]云：“夫毒者，皆五行盛暴烈之气所为也”。中医“毒”有病名之毒、病因之毒、病机之毒、病理产物之毒以及药物之毒，病因之毒是存在于自然界中的致病物质，属于“戾气”“杂气”范畴，“毒”具有暴戾、火热、秽浊的特性，致病性强且具有特异性[5]。“光”在古代通常指日光、烛光，在现代社会包括各种自然光、人工光源等。光的特性为温暖、温和，而光蓄积日久，则渐为炙热、灼热之性，而成光邪，光邪久袭会对人体产生损伤。因此“光毒”可理解为光长时间照射和累积而成光损伤，可归于外感六淫之外的一种特殊外感之邪，是可直接或间接刺激人体导致某些疾病的物质。在现代“光毒”主要指光污染，随着社会的飞速发展，由现代文明所引发的光污染问题对人类健康的危害日益突出，手机、电脑等视频终端大量涌入人们的生活，各种自然光、人工光源等，正不知不觉地伤害着人类的眼睛。

2 “光毒”对眼的损伤

2.1 中医学论眼的光损伤

古代医家在很久以前就认识到光对眼的损伤，《备急千金药方·卷六上·七窍门上》[6]中记载：“数看日月、夜视灯火……，并是丧明之本”；《外台秘要·眼疾·二十四门》[7]中进一步提到“数向日月轮看”“雪山巨睛视日”，皆是“丧目之由”。说明古代医家已经认识到光损伤对视力的危害。肝开窍于目，受血而能视，肝肾同源，精血互生。慢性持续的光损伤，易伤阴耗血，致目窍失养[8]。《审视瑶函》[9]云：“眼乃五脏六腑之精华，上注于目而为明。”若“光毒”久袭于目，或目久视于光，必会引起目珠失于濡养，而发视物昏渺，甚则丧目。根据其临床症状，眼的光损伤可归属于中医眼科“视瞻昏渺”范畴，其致病因素有外因、内因之不同。若患者年老体虚，肝肾不足，精血亏虚，目珠及黄斑失于濡养则更易发生视网膜光损伤，因此光损伤可能是造成视瞻昏渺的重要外因。

2.2 现代医学论眼的光损伤

现代医学对眼光损伤的认识，主要从眼的解剖及生理结构进行剖析。视网膜是接受和传导光的敏感组织，过度的光暴露，会引起视网膜光损伤，对视网膜的结构和功能均引起异常改变。结构上，损伤部位主要在视网膜色素上皮（retinal pigment epithelial，RPE） 和视网膜神经感觉层，以视网膜细胞损伤为主，病理表现为神经节细胞核缩小，排列疏松；外核层细胞排列紊乱，部分细胞核浓缩、聚集，外丛状层及外核层结构变薄；光感受器细胞内、外节、视杆细胞外节排列紊乱，膜盘间隙部分断裂。功能上，损伤是以其结构损伤为病理基础，主要表现为视信息在视网膜内形成视觉神经冲动（三级神经元传递即光感受器-双极细胞-神经节细胞）受到影响，从而影响正常视觉的形成[10-12]。相关文献表明[7]其损伤程度与时间有高度相关性，光照时间越久，视网膜损伤越严重，进而影响视功能，导致视力下降，甚至失明。光损伤可引起多种视网膜疾病，如视网膜色素变性（retinitis pigmentosa，RP）、AMD，而AMD较为多见[10-11，13]。

3 “光毒”引发AMD

3.1 西医方面

AMD包括干性和湿性2种类型。目前认为AMD是由环境因素作用于遗传易感个体而引起的疾病，其发病机制仍不明确。而大量实验数据指出视网膜光损伤是导致AMD、RP等视网膜疾病的重要致病因素，并证明了一定的光照条件对视网膜和色素上皮细胞的毒性作用，光氧化现象、光毒性作用在光与视网膜损伤之间的因果关系链中具有重要意义[12，14-15]。光损伤会导致视网膜发生病理反应如氧化应激反应、炎症反应、Ca2+通道稳态失衡等，进而损伤其结构与功能。在14个流行病学调查Meta分析中，过度自然光的暴露增加了AMD的患病风险[16]，过度蓝光暴露与湿性AMD具有高度相关性[17]。过度光暴露会引起RPE氧化应激，产生炎症和有毒化合物的积累，进一步导致RPE损伤、光感受器细胞死亡，引发AMD，进而影响视功能[18-21]。由此可见预防和减少光氧化损伤可降低AMD的发生风险。

3.2 中医方面

光损伤导致的眼病属中医眼科 “视瞻昏渺”范畴，临床分型包括痰湿蕴结证、络伤出血证、肝肾亏虚证和脾肾亏虚证[22]。光久袭于目，光毒对目络产生伤害，若强光久袭于目易导致邪气化热、化火，进而损及眼部血络，内外合因而出现络伤出血证；若非强光久照，日积月累，同样伤及目络，加之年老，本肝肾亏虚，更易致黄斑失于濡养，而发为视瞻昏渺。“光毒”袭目主要表现为眼外观端好而视力逐渐下降，视物不清，及一过性眼盲等症状。当光毒类外邪引发眼病时，往往是隐匿难以发觉的，因此预防和减少不必要的光源损伤对目络及黄斑有一定的保护作用。

4 从“光毒”论治AMD

“光毒”易引发AMD，从“光毒”理论进行抗光损伤研究，对治疗AMD有重要指导意义。

基础研究方面，团队针对光毒引发AMD进行治疗研究[10，23]，用清热解毒药黄连的提取物小檗碱对光损伤模型小鼠进行研究。美国宾夕法尼亚大学眼科分子生物实验室和中国中医科学院眼科医院实验中心进行了用小檗碱干预光损伤模型小鼠的实验，已证实其有效性。研究发现[23]，小檗碱干预的小鼠模型视网膜功能有所改善。光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT） 和组织学图像显示，药物治疗组视网膜外核层和IS/OS层损伤减轻，视网膜光感受器细胞凋亡受到明显抑制，视网膜中氧化应激基因Hmox1和Cp的mRNA水平下降，炎症基因Aif1、Cat、Gpx1和Sod1的mRNA水平亦明显降低，视网膜中小胶质细胞数量下降等。表明在光诱发小鼠视网膜光损伤中，小檗碱具有抗氧化应激、抗炎症反应，以及改善视网膜功能、减轻光感受器细胞损伤的作用。这与中医理论从光毒治疗AMD相吻合。

小檗碱是从中药黄连中提取出的一种生物碱，《神农本草经》[24]载，“黄连味苦、寒。主治热气，目痛，眦伤，泣出，明目，肠澼，腹痛，下痢，妇人阴中肿痛”。选取黄连的理论基础来源于对“光毒”理论的认识及其实际治疗作用。“光毒”其性火热、秽浊，长久积累，侵犯目珠。针对“光毒”这一外因对眼部造成的损伤，直接采取对因治疗，以清热解毒为治疗原则。现代药理研究显示，小檗碱具有多种生物活性，包括抗氧化、抗炎等效果[25]，恰与光损伤造成视网膜的病理反应相拮抗，进而达到抵抗光损伤的作用，故选择黄连进行实验探索。在多种疾病的研究中，小檗碱可以抑制氧化应激反应、抗炎、保护神经损伤等[26-28]。且相关毒理研究又证明了小檗碱没有明显的急慢性毒性，可连续安全口服[29]。

AMD是年龄相关性病变，发生多与老化退变相关，临床辨证多从肝肾不足或气阴两虚论治，同时在此基础上考虑到光毒作用，治疗时加用清热解毒黄连，经多年临床观察有较好疗效。

5 病案举隅

患者，男，59岁。主因双眼视力下降伴视物发暗5年余，加重1年，于2019年4月22日至中国中医科学院眼科医院就诊。患者4年前诊断为“双眼年龄相关性黄斑变性”，行双眼抗VEGF（雷珠单抗）治疗4次，视力未见明显改善。近1年视力下降明显，因抗VEGF治疗不理想，遂寻求中医治疗。眼部检查：视力，右眼0.1+1，左眼0.05，矫正不提高。双眼外眼未见明显异常，角膜、前房清，虹膜纹理清，晶状体周边轻混。双眼底视盘界清、色可，右眼黄斑区局限性隆起，左眼黄斑区萎缩灶形成，余未见明显异常。OCT示，右眼脉络膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）伴神经上皮水肿、黄斑区水肿；左眼黄斑区萎缩灶（图1A-1D）。现症见：双眼视物模糊伴干涩，纳可，寐可，二便正常。舌质暗红苔薄，脉沉细。西医诊断：双眼年龄相关性黄斑变性；中医诊断：双眼视瞻昏渺（气阴两虚，目络瘀滞证）。治法：益气养阴，活血通络。处方：黄芪30 g、生白术15 g、茯苓12 g、当归15 g、茺蔚子12 g、枸杞子15 g、铁皮石斛6 g、川芎15 g、熟地黄15 g、山萸肉15 g、炒枣仁15 g、黄连9 g，16剂，日1剂，水煎，分早晚2次温服。

二诊（2019年5月9日）：患者诉双眼视物较前略清晰，双眼干涩好转。查视力，右眼0.12，左眼0.1。继予上方加决明子10 g，密蒙花6 g以增明目之功，10剂，用法同前。

三诊（2019年5月28日）：患者诉双眼视物模糊较前明显清晰。查视力，右眼0.4，左眼0.12。继予上方加麦冬15 g以增养阴明目之效，14剂，用法同前。

四诊（2019年6月11日）：患者诉双眼视物较清晰。查视力，右眼0.4，左眼0.12。为巩固视力，继予上方14剂口服，用法同前。

随访： 患者于1个月后门诊复查，视力稳定同前。2019年9月20日查OCT示，右眼CNV伴神经上皮水肿、黄斑水肿消失；左眼萎缩灶较前略有缩小（图1E-1H）。

按语：患者年老，肝肾亏虚，阴液不足，无以滋养目珠，而视物模糊，发为视瞻昏渺。久病虚而致瘀，治疗以滋补肝肾，养阴明目，活络化瘀为主，根据前期基础研究成果，加以黄连入复方，以取佳效。

6 小结

综上所述，根据目前对“光毒”理论的认识，现代研究已基本掌握其病理损伤机制，结合传统医学理论，选取黄连作为拮抗光损伤的治疗药物，在基础和临床研究方面均取得了一定的效果。相关研究虽已证实小檗碱的治疗作用有效，但还需扩大样本量进行临床研究，可以考虑在中药复方中加黄连观察其临床疗效，进一步探究其疗效及应用价值。在现代电子产品广泛使用、光损伤严重的时期，运用传统中医辨证结合“光毒”理论治疗AMD具有重要意义。其实，“光毒” 引起的视网膜疾病，并不仅仅局限于AMD，其他由光损伤导致的视网膜疾病是否同样可以运用“光毒”理论论治还需进一步探讨。总之，现代生活中各种电子产品已然成为人们不可或缺的工具，努力寻找防治“光毒”的药物是必要的。

图1 患者治疗前后OCT对比图。治疗前（2019-4-22），1A右眼横切面；1B右眼纵切面；1C左眼横切面；1D左眼纵切面。治疗后（2019-9-20），1E右眼横切面；1F右眼纵切面；1G左眼横切面；1H左眼纵切面