祛积通络方联合抗VEGF 治疗非缺血型视网膜分支静脉阻塞黄斑水肿的临床研究

郝晓凤，谢立科，胥静，李晓宇，陆秉文，孙梅，金琪，明静

视网膜静脉阻塞疾病 （retinal vein occlusion，RVO）是最常见的视网膜疾病之一[1-2]，是导致失明的第二大视网膜血管性疾病，仅次于糖尿病性视网膜病变[3]。临床表现为突然视力下降或眼前黑影遮挡，眼底可见视网膜静脉高度扩张伴视网膜出血、水肿、渗出或缺血。黄斑水肿（macular edema,ME）和缺血是其主要并发症，临床上，根据阻塞部位，视网膜静脉阻塞分为视网膜中央静脉阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO）和视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)，两者可进一步分为缺血型和非缺血型。文献报道非缺血型者34%在3 年内转变为缺血性，视力的预后与灌注程度密切相关[4]。已经明确指出白细胞介素6（interleukin，IL-6）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平与黄斑水肿严重度存在相关性。美国眼科协会（American Academy of Ophthalmology，AAO）指南推荐，RVO 合并黄斑水肿首选抗VEGF 药物，但黄斑水肿易反复发作，需重复注射；糖皮质激素缓释剂傲迪适（OZURDEX）治疗可作为二线治疗选择，仍需重复注射，并有白内障和青光眼风险。

本课题组从中医角度研究发现，瘀血、水湿、痰浊与气滞等病理因素往往混合存在于RVO 发生发展中，这些因素共存一体、相互缠绵的病理状态统称之为“络脉之积”，概括RVO 病机为“络损积阻”[5]，提出治疗RVO 当先通络，通络必先祛积，并运用其经验方“祛积通络”方治疗RVO 合并黄斑水肿疗效明确。本研究旨在观察祛积通络方联合抗VEGF 药物治疗非缺血型视网膜分支静脉阻塞黄斑水肿 （BRVO-ME）临床效果及优势，为进一步深入研究提供科学依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2017 年9 月—2018 年12 月期间来自中国中医科学院眼科医院眼五病区的非缺血型BRVO-ME患者100 例（100 只眼），初次发病，且病程小于4周。中医辨证为痰瘀互结兼水湿内停者。随机分为对照组和试验组，每组各50 例（50 只眼）。对照组：男26 例（26 只眼）、女24 例（24 只眼），年龄41～72 岁，平均（58.83±12.43）岁，ETDRS 视力，（16.5±13.1）个字母，视网膜中央厚度（central retinal thickness，CRT），（587.26±209.56）μm；试验组：男27 例（27 只眼）、女23 例（23 只眼），年龄40～74 岁，平均（57.09±14.35）岁。ETDRS视力，（18.3±12.4）个字母；CRT，（609.90±181.35）μm。两组前期资料比较，均无统计学意义（P＞0.05）。随访6 个月，平均随访183 d。本研究经过中国中医科学院眼科医院伦理委员会审核通过。研究结束时，共有6 例患者脱落（对照组4 例，试验组2 例）。

1.2 试验药物

康柏西普眼用注射液（成都康弘药业集团股份有限公司）；祛积通络方由血府逐瘀汤合二陈汤加减而成，基本组成如下：桃仁、红花、生地黄、当归、地龙、苍术、鸡内金、法半夏、陈皮、茯苓、三七粉、防风等，由中国中医科学院眼科医院药学部提供。

1.3 诊断标准、纳入标准及排除标准

1.3.1 诊断标准 非缺血型视网膜分支静脉阻塞西医诊断标准[6]：（1）主要症状及体征，视力不同程度下降或眼前遮挡，单眼发病；（2）眼底检查，1 个象限视网膜静脉迂曲扩张，沿病变静脉区有视网膜出血、渗出及水肿等，可伴有视乳头水肿充血、边缘模糊；（3）眼底荧光血管造影，可见静脉充盈时间延迟，病变区荧光渗漏，毛细血管迂曲扩张，出血遮蔽，可出现少量或无毛细血管无灌注区。黄斑水肿诊断标准:光学相干断层扫描 （optical coherence tomography，OCT）显示视网膜中央厚度（CRT）＞280 μm。中医证候标准[7]：痰瘀互结兼水湿内停，表现为眩晕头重、胸腹闷胀，舌暗红，苔腻滑，脉弦涩。视力减退，视物变形，反复发作，眼底表现为出血、水肿、渗出，舌暗红，苔腻滑，脉弦涩等为常见症的证候。

1.3.2 纳入标准 （1）符合非缺血型视网膜分支静脉阻塞西医诊断标准者，且伴有黄斑水肿的患者（CRT≥300 μm ）；（2）符合中医证候痰瘀互结兼水湿内停证辨证标准者；（3）初次发病，病程在4 周以内的患者(含4 周）；（4）年龄在40～75 岁。

1.3.3 排除标准[8]（1）伴有角膜混浊、角膜散光等对视力有影响的眼部疾病者；（2）既往有眼部手术史及前房浅、房角窄者；（3）合并严重肝、肾功能不全者；（4）妊娠及哺乳期妇女；（5）过敏体质患者；（6）曾经或正在参加类似的临床试验者。

1.4 治疗方法

对照组：抗VEGF 玻璃体腔注射（康柏西普眼用注射液1+prn）。患眼术前1 d 常规左氧氟沙星眼液抗炎，手术在无菌手术室表麻下行玻璃体腔内注药（距角膜缘3.5～4 mm 处垂直眼球中心进针，缓慢推注0.05 ml 康柏西普眼用注射液）。注射次数为1+prn 方式。抗VEGF 药物prn 指征[9]：与前次随访结果比较符合下列任意一项：（1）ETDRS 视力下降≥5 个字母同时OCT 显示黄斑积液；（2）OCT 在6 个方向扫描中任何一条显示中央视网膜厚度增加＞100 μm；（3）黄斑新出血；（4）OCT 显示上个月注射后持续不退的积液；（5）OCT 检查发现任何变化提示复发黄斑积液。

试验组：祛积通络方+抗VEGF 玻璃体腔注射（康柏西普眼用注射液1+prn）。抗VEGF 用药及方法同对照组。祛积通络方每日1 剂，分2 次温服，口服6 个月，观察6 个月。

1.5 疗效指标

1.5.1 视力选用ETDRS 视力表检测视力[10]。被测试者于4 m 处，从第1 行第1 个字母开始，逐字阅读，直到某1 行连续3 个字母认错，当被测试者对字母不确定时，可以猜测，但只有1 次机会且不可更改，将答对字母圈起来，其得分是被测试者能正确读出来的全部字母数。

1.5.2 视网膜中央厚度（CRT）采用蔡司光学相干断层扫描仪测量视网膜中央厚度。玻璃体腔内抗VEGF 药物注药指征：黄斑区视网膜中央厚度CRT≥300 μm。

1.5.3 总注药次数 治疗期间+随访期内总共注药抗VEGF 次数。

1.5.4 中医证侯评分主症：视物模糊，视物变形。眼底表现为出血、水肿、渗出。每项按无、轻、中、重4 个等级，分别为0、2、4、6 分；次症：（1）眩晕头重；（2）胸腹闷胀等；每项按无、轻、中、重4 个等级，分别为0、1、2、3 分，舌象、脉象只作记录，不计分。

观察时间结点：CRT、ETDRS 视力于基线、治疗后1、3、6 个月记录；中医证候评分于治疗前、治疗后6 个月记录；注药次数于治疗后6 个月记录。

1.6 疗效标准

参考欧洲视网膜疾病学会RVO 临床指南[11]：（1）治愈CRT 正常。视力正常，或恢复至发病前视力，眼底出血基本吸收，光学相干断层扫描血管成像各项指标正常。（2）显效CRT 较初诊时减少≥50%，视力或矫正视力增加20 个字母或以上，眼底出血大部分吸收(1/2～2/3)，光学相干断层扫描血管成像各项指标明显改善（3）有效CRT 较初诊时减少＜50%，且≥10%，视力或矫正视力增加10 个字母或以上，眼底出血部分吸收(1/3～1/2)，光学相干断层扫描血管成像各项指标有所改善。（4）无效CRT 维持原状或继续加重，视力无变化或减退，视网膜出血未吸收或增多，光学相干断层扫描血管成像各项指标较前变差，出现新生血管性青光眼等并发症。

中医证候疗效标准[7]：根据积分法来判定疗效，（1）治愈中医证候积分减少≥95%；（2）显效中医证候积分减少≥70%，＜95%；（3）有效中医证候积分减少≥30%，＜70%；（4）无效中医证候积分减少不足30%，或未减少，甚至出现增加，出现新症状。其中总有效率（%）=（显效数+有效数）/总例数×100%。

1.7 安全性评价

包括心率、血压、血、尿、生化常规检查，不良反应及不良事件。

1.8 统计学方法

采用SAS 9.3 统计软件分析，呈正态分布的定量资料以均数+标准差（）表示，计数资料比较用卡方检验，并做相关性分析，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 中医证候评分

94 例患者治疗前后根据以下中医证侯评分标准进行评分，其中对照组46 例患者中有2 例（4.35%）于治疗后中医证候积分减少≥70%，22 例 (47.82%)患者治疗后中医证候积分减少≥30%，22 例 (47.82%)患者治疗后中医证候积分减少不足30%，其中4 例出现评分增加。治疗组48 例患者中有15 例（31.25%）于治疗后证候积分减少≥70%，26 例(54.17%)患者治疗后证候积分减少≥30%，7 例(14.58%)患者治疗后中医证候积分减少不足30%，两组比较，差异有统计学意义（χ2=5.76，P=0.020）。

表1 2 组患者治疗前后中医证候疗效比较[眼只数（%）]

2.2 ETDRS 视力

随访6 个月，对照组46 眼中有22 眼（47.82%）治疗显效，ETDRS 视力或矫正视力提高≥20 个字母；15 只眼（32.60%）有效，视力或矫正视力提高10～15 个字母；9 只眼（19.58%）无效，5 眼出现黄斑水肿加重，其中1 眼出现新生血管性青光眼。试验组48眼中有40 只眼 （83.33%）ETDRS 视力治疗显效，视力或矫正视力提高≥20 个字母；6 只眼（12.50%）有效，视力或矫正视力提高10～15 个字母；未出现并发症；2 例（4.17%）无效，出现黄斑水肿加重。两组6 个月ETDRS 视力进行比较，对照组与试验组在治疗后6 个月视力差异有统计学意义（χ2=5.21，P=0.040）（表2）。

表2 2 组患者治疗前后ETDRS 视力有效率比较[眼只数（%）]

2.3 视网膜中央厚度(CRT)

两组患者视网膜中央厚度在治疗后1、3、6 个月均比治疗前减少，组内比较存在统计学差异(对照组：t1个月=2.03,P1个月=0.045;t3个月=2.14,P3个月=0.030;t6个月=2.37,P6个月=0.020；试验组：t1个月=2.42,P1个月=0.020;t3个月=3.10,P3个月=0.003;t6个月=3.47,P6个月=0.001)；组间比较，治疗后1 个月(t=2.18，P=0.030)和3 个月（t=2.09,P=0.040），均有统计学意义；而治疗后6 个月，无统计学意义(P＞0.05)（表3）。

表3 两组治疗前后CRT 变化()

表3 两组治疗前后CRT 变化()

注：* 同组治疗前后比较，P＜0.05；# 2 组间同时间段比较，P＜0.05

2.4 相关性分析

视网膜中央厚度（CRT）与相应时间的ETDRS呈负相关(r=-0.501，P＜0.05)（图1）。CRT 数值越大，ETDRS 字母数增加越少，差异有统计学意义。

图1 视网膜中央厚度CRT 与ETDRS 字母数相关性

2.5 注药次数

观察6 个月对照组平均注药次数是4.35±0.24；试验组平均注药次数是3.23±0.08。试验组平均注药次数低于对照组，t=2.07,P=0.040，差异有统计学意义。

2.6 安全性指标

本研究过程中未出现不良反应及不良事件。

3 讨论

视网膜静脉阻塞在祖国医学中属 “络损暴盲”“视瞻昏渺”“血证”等范畴，《金匮要略》云：“外不伤轮廓，内不损瞳神，悠然盲而不见”，即指该病，为仅次于糖尿病视网膜病变的第二大致盲性视网膜血管病。文献报道，RVO 的患病率为0.3%～1.6%，平均0.52%，但随着年龄增长，RVO 患病率增加[12-14]。其中视网膜分支静脉阻塞发病率是视网膜中央静脉阻塞的5 倍。拉美地区人群患病率最高，亚裔次之[14]。在致盲性眼病中，RVO 占近10%，且没有因种族与性别的不同显现出差异[4]。

RVO 发病可由多种原因引起的血管内皮受损，血液流变学、血流动力学的改变或静脉局部受压等多种因素所引起[15]。其中CRVO 是视网膜中央静脉受到压迫或炎症等影响，产生阻塞或导致血流动力学和血液流变学改变，进而导致血栓形成；而BRVO可能是因邻近硬化的动脉压迫交叉处管壁相对较薄的静脉，因而引起静脉功能性障碍或在交叉处血管内血栓形成[16]。目前发现，与RVO 相关的因素主要包括动脉粥样硬化的危险因素、血液高粘度、视网膜静脉血流缓慢或湍流[17]。RVO 常见的全身危险因素主要有年龄增长、高血压、高血脂、高血糖、高同型半胱氨酸血症[18]；其次，还有各种原因引起的凝血障碍或全身炎症性疾病如白塞氏病、结节性多动脉炎等。此外患有阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的肥胖男性也容易引起RVO。眼局部因素如青光眼、短眼轴也是RVO 发病的危险因素[19]。

黄斑水肿是RVO 最常见的并发症，BRVO 患者第1 年黄斑水肿发生率为5%～15%，是RVO 患者视力下降的最常见原因[20]。新生血管生成是RVO 的第二大并发症，25%的CRVO 患者会发生虹膜新生血管。此外，RVO 大部分会造成视网膜色素上皮改变、视网膜前膜形成等。本病临床治疗棘手，西医以玻璃体腔注射抗VEGF 或糖皮质激素缓释剂[21]，眼底激光或手术治疗为主，但仅能针对其并发症进行治疗,且需反复注射。尽管在临床实践中发现有些非缺血型BRVO 合并黄斑水肿患者确有部分自愈倾向，但在所有关于RVO 的指南中，都明确指出合并黄斑水肿即有抗VEGF 治疗指征，而非单纯观察，并指出抗VEGF 治疗越早，患者视力获益越早。研究发现，中医药联合抗VEGF 可明显降低BRVO-ME 患者中央视网膜厚度,使视力获益更佳，并能改善患者中医证侯状况，提高生活质量，同时减少注药次数，减轻患者经济负担[5]。

本病多由情志内伤、肝气郁结、气滞血瘀、饮食偏嗜、过食肥甘厚腻之品，痰饮内停，瘀血内阻，劳逸失度等病因所致。不论何种诱因引起，其客观结果皆为瘀血形成，脉络瘀阻、瘀久脉络破损而出血[22]；同时，BRVO 病程漫长，“久病入络”，其结果不仅瘀滞难除，还可因干血内阻，络虚不能荣养，造成络脉自身损伤，脏腑之气难达病所以发挥调控作用，成为BRVO 黄斑水肿顽固难除、预后差的原因。目多细络，以血为本，病邪在络，多伤血分；而《素问·调经论》中云“病在血，调之络”。那么，治疗BRVO 当先通络，使瘀血得除，新血渐生，气血畅达，目得血养以明视。谢立科、郝晓凤课题组分析本病中、西医发病机理及主要病理，提出本病病机为“络损积阻”，“积”包涵气滞、血瘀、痰凝、水湿等积于体内[23-24]，因此，中医治疗应以“祛积通络”为主要原则。

眼底血脉阻塞者，为难治顽疾，非一般通络之品所能获效，谢立科教授临证时常投以地龙、僵蚕等虫蚁之类以祛除脉络之瘀，叶天士有云：“每取虫蚁迅速、飞走诸灵，俾飞者升，走者降，血无凝著，气可宣通”，虫类药中性辛温者宜配伍养血滋阴之品；性咸寒者，则以辛温养血之品相伍；这样方能制其偏性而增强疗效，对于眼底血脉瘀滞之疾，如果辨证准确，选药精当，往往效果显著。因出血而致瘀者，则当以祛瘀生新为主，RVO 眼底反复出血者，其病机核心在于瘀血不去，脉道不通，血不归经，治疗时徒有止血则不能打破出血-瘀血-出血的恶性循环，应化瘀去蓄，使血返故道，不止血而血自止。临证可用三七等品，既可化瘀，又有止血之功。

祛积通络方中桃仁、半夏为君，活血祛痰；红花、三七、茯苓为臣，助君药活血祛痰，通络明目，目为五脏精血所滋；当归、生地滋阴养血和血，以培补精血之源且无呆滞之弊，陈皮有理气之功，既助血行，亦利痰化，鸡内金消散诸般积滞，俱为佐药；防风引诸药上行，且能疏风散邪，以助明目，为佐使之用；诸药合用，共奏理气、化痰、祛瘀、通络之效，即“祛积通络”疗法[5,23]。

本研究观察视网膜中央厚度CRT 与相应时间的ETDRS 呈负相关，两组间治疗后1 个月、3 个月、6 个月相对于治疗前的变化值比较，有统计学意义，说明中药祛积通络方联合抗VEGF 治疗（试验组）与单纯抗VEGF 治疗（对照组）比较，在降低CRT 数值上有明显作用；治疗后6 个月ETDRS 视力结果显示，试验组优于对照组；两组间治疗后1、3、6 个月相对于治疗前的变化值比较，表明试验组视力较早获益。研究显示联合中药治疗可减少注药次数，减少患者的经济负担。同时，中药在改善患者中医证侯状况、减少中医证侯评分上有着明显的、单纯抗VEGF治疗所不能及的优势。