大剂量阿托伐他汀钙联合替罗非班治疗急性进展性脑梗死的疗效分析

李建辉 张楚珺

1)河南科技大学第二附属医院，河南 洛阳 471000 2)河南科技大学护理学院，河南 洛阳 471000

急性进展性脑梗死(strkoe in progression，SIP)是临床上十分常见的类型，又称为恶化性脑梗死，是指发病后神经功能缺损症状在48～72 h内进行性加重，发病率较高为29%～37%，是急性脑梗死中严重而且常见的临床亚型[1-2]。迄今为止并无相关的指南或共识以指导临床医生的诊疗，既往针对进展性脑梗死，曾采用抗凝、降纤、口服抗血小板药物、强化他汀、扩容等措施，但临床疗效不理想。应用阿替普酶静脉溶栓及桥接治疗是治疗急性脑梗死最有效的措施，但由于时间窗的限制，有些患者会错过溶栓时机及血管内治疗时机，对于神经功能缺损症状依然进行性加重的患者，目前根据《替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家共识》的指导，建议应用替罗非班。替罗非班属于小分子非肽类络氨酸衍生物，对GPⅡb/Ⅲa受体的抑制作用属于选择性竞争抑制，呈剂量依赖性，并且与GPⅡb/Ⅲa受体的结合模式也是可逆的[7]，可有效阻断血小板聚集的共同通路，而且起效快、可灵活应用[8]，在临床实际应用中收到良好效果。阿托伐他汀钙片广泛应用于急性脑梗死的治疗，可有效稳定斑块、保护神经功能、抑制血栓形成，早期大剂量应用可有效改善急性脑梗死患者预后。本文探讨大剂量阿托伐他汀钙片联合替罗非班治疗急性进展性脑梗死的临床疗效。

1 资料与方法

1．1一般资料本次实验经院伦理委员会批准，选取2018-001—2019-11河南科技大学第二附属医院神经内科收治的42例急性进展性脑梗死患者。纳入标准：(1)有急性神经功能缺损症状，经头颅MRI检查证实为急性脑梗死；(2)发病时间不超过72 h；(3)患者的神经功能缺损症状进行性加重；(4)拒绝进行静脉溶栓、血管内治疗或错过溶栓时间窗；(5)患者及家属情知情并同意。排除标准：(1)合并严重基础疾病；(2)凝血功能异常、血小板异常及其他出血倾向；(3)存在抗栓治疗禁忌证；(4)既往曾有脑出血病史；(5)拒绝参加本调查；所有入组患者采用随机数字表法分为对照组和治疗组，每组21例，2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组患者一般资料比较

1．2方法2组患者均接受常规治疗，包括改善侧支循环、抗自由基、活血化瘀、营养神经、控制血压血糖等对症治疗。在此基础上，治疗组给予阿托伐他汀钙片(立普妥 生产企业：辉瑞制药有限公司，国药准字：H20051408；规格：20 mg×7片)治疗，口服80 mg/d，1次/d；盐酸替罗非班氯化钠注射液(欣维宁，远大医药中国有限公司，国药准字H20041165)起始30 min滴注速率为0.4 μg/(kg·min)，起始输注量完成后，继续以0.1 μg/(kg·min)的速率维持滴注24 h，然后桥接双联抗血小板治疗(重叠4～6 h)，硫酸氢氯吡格雷片(波立维，赛诺菲杭州制药有限公司，国药准字H20056410)75 mg口服，1次/d，阿司匹林肠溶片(拜阿司匹灵，拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078)100 mg口服，1次/d。对照组给予阿托伐他汀钙片20 mg口服，1次/d，替罗非班及桥接双联抗血小板的用法与治疗组一致。

1．3观察指标

1．3．1 疗效判定：采用NIHSS评分评估治疗组和对照组患者在治疗6 h后、24 h后、7 d后、14 d后的NIHSS评分。2组临床疗效判定参照《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》：①基本治愈：NIHSS评分减少91%～100%，病残程度0级；②显著进步：NIHSS评分减少46%～90%，病残程度1～3级；③进步：NIHSS评分减少18%～45%；④无变化：NIHSS评分减少或增加<17%；⑤恶化：NIHSS评分增加>18%，包括死亡。显效=基本治愈+显著进步，有效=进步，总有效=基本治愈+显著进步+有效，无效=无变化+恶化[3]。

1．3．2 不良反应：通过临床观察及影像学随访记录脑出血、消化道出血、牙龈出血及其他部位出血、肝肾功能损伤、横纹肌溶解的发生率以及病死率。

2 结果

2．12组NIHSS评分比较治疗组在治疗24 h后、7 d后、14 d后患者NIHSS评分明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2．22组疗效比较对照组总有效率为 71.4%，治疗组为90.2%。2组患者总有效率比较经χ2检验，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2．32组不良反应比较对照组与治疗组均未出现症状性脑出血及死亡，对照组出现牙龈出血2例，治疗组出现1例牙龈出血，治疗组出现一过性胆红素升高1例，2组不良反应比较，经χ2检验，差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 2组NIHSS评分比较 分)

表3 2组临床疗效比较 [n(%)]

3 讨论

进展性脑梗死是急性脑梗死的特殊类型，临床常见，发病率高、致残率高、预后差，由于神经功能缺损症状进行性加重，传统药物治疗效果欠佳，极易引起医疗纠纷，临床治疗存在很多难点。多项研究发现，进展性脑梗死的主要原因为动脉粥样硬化[4],由于血栓的不稳定，导致同一血管供血区反复出现缺血，神经功能缺损进行性加重等症状[5-6]。假如不尽快改善梗死区域的供血，势必导致缺血半暗带不可逆的损伤，在发病的初期，如果能尽早给予积极有效的抗血小板药物，就能稳定缺血性脑卒中患者的血栓、改善高凝状态，有效改善脑梗死患者的预后。阿司匹林肠溶片及氯吡格雷是临床常用的抗血小板药物，通过不同途径发挥抗血小板作用。阿司匹林片抑制环氧化酶，是最经济、应用最更广泛的抗血小板抑制剂。氯吡格雷不可逆地与血小板表面的ADP受体P2Y12结合，抑制血小板聚集。在临床实际应用中，对于进展性脑梗死，经常采用双联抗血小板，甚至会给予负荷量，但是其起效慢，且人群中存在一定的药物抵抗，不能掩盖所有的抗血小板途径，在急性进展性脑梗死患者的应用中发现，即使积极双联抗血小板治疗，神经功能缺损症状依然会进行性加重。替罗非班属于小分子非肽类络氨酸衍生物，对GPⅡb/Ⅲa受体的抑制作用属于选择性竞争抑制，呈剂量依赖性，并且与GPⅡb/Ⅲa受体的结合模式也是可逆的[7],可有效阻断血小板聚集的共同通路，而且起效快、可灵活应用，推荐应用于进展性脑梗死[8]。替罗非班在静脉注射后5 min内即可达到抑制血小板聚集的作用，达峰时间<30 min，1 h内即可达到稳态血浆浓度。因半衰期短(1.4～1.8 h)，需要持续给药，大约50%的患者在停药4 h后血小板聚集功能恢复。在临床实际应用中，确实收到了良好的效果，能有效改善患者的预后，另外不增加出血风险。

动脉粥样硬化是导致脑梗死进展的主要原因[4],易损斑块不稳定，而慢性炎症反应又可促进该过程的进展，推动动脉粥样硬化形成[9-10], 替罗非班联合双抗治疗可进一步加强抗炎、抗栓作用[4]。阿托伐他汀钙片在脑血管病的治疗中应用广泛，但是在脑梗死超急性期的用药时机及药量尚缺乏统一标准。急性进展性脑卒中需要有效的药物能快速抗血小板聚集、稳定斑块、抑制血栓形成、使血流动力学趋于稳定。研究发现，他汀具有快速的神经保护作用，并且存在时间、剂量效应关系，治疗越早、剂量越大，预后改善越佳[11]。ZHANG等[12]研究表明，脑卒中后阿托伐他汀钙片可增加微血管的开放，并能保证微血管的完整性，从而减少血栓形成；还可减轻微血栓形成、炎症反应和纤维蛋白沉积；促使血管完整性、减轻血脑屏障被破坏而导致的颅内出血。大剂量阿托伐他汀可以减少 STEMI 患者的炎症反应和心肌功能障碍，还有一定程度的抗 PLT 效应[13-14]。

本研究应用大剂量阿托伐他汀钙片联合替罗非班治疗急性进展性脑梗死，取得较好的临床效果，治疗组在治疗24 h后、7 d后、14 d后，患者NIHSS评分明显低于对照组。治疗组的有效率明显高于对照组，可见，大剂量阿托伐他汀钙片联合替罗非班可有效抗血栓、稳定斑块，同时减轻脑组织急性缺血缺氧引起的炎性反应，有效改善进展性脑梗死患者的神经功能缺损症状，降低致残率，临床疗效确切。且治疗组患者并未发生严重不良反应，联合用药，安全有效，因此大剂量阿托伐他汀钙片联合替罗非班治疗进展性脑梗死存在临床应用价值，值得推广。