总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值对脑卒中复发的预测价值

李友凤 王春慧 孙文先 张璐阳 何 倩 曾 喜 裴璐璐 李玉生 吴 军 孙石磊 许予明 宋 波

郑州大学第一附属医院 河南省脑血管病重点实验室，河南 郑州 450052

脑卒中可分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中两大类，其中缺血性脑卒中约占全部脑卒中的87%，是最为常见的类型[4]。动脉粥样硬化是缺血性脑卒中发生与发展过程中的重要病理基础，而血脂代谢异常是导致动脉粥样硬化的主要危险因素之一[5]。动脉斑块中不稳定性动脉粥样斑块进一步发生变化，如形成血栓、阻塞血管管腔、形成斑块内血肿以及发生斑块破裂最终形成栓子等引起颅内血管或颅外段血管供应区域血流量减少甚至中断的继发性改变，从而导致缺血性脑卒中的发生[6]。传统血脂参数包括血清总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)和低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)以及高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)。血脂异常主要指TC、TG和LDL-C水平高于正常范围或HDL-C水平低于正常范围。近来研究提示，总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇(TC/HDL-C)比值相较于以上单项血脂指标对心血管疾病的预测能力更优，可以更好预测心血管疾病风险[7]。在脑血管病方面，一项纳入非急性期的缺血性脑卒中患者的队列研究，随访(3.21±1.04)a后发现，高水平的TC/HDL-C比值是脑卒中复发的危险因素(P=0.010)[8]。可见TC/HDL-C比值是缺血性脑卒中患者病情发展的潜在生物学指标，有着进一步深入研究的价值。目前，关于TC/HDL-C比值与急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)患者结局的研究较少，两者的关联尚不明确。本研究拟通过前瞻性观察性队列研究，探索TC/HDL-C比值与AIS患者复发脑卒中事件的相关性及其预测价值。

1 资料和方法

1．1研究对象本研究基于郑州大学第一附属医院缺血性脑卒中数据库[9-10]。缺血性脑卒中的诊断根据世界卫生组织的标准定义：脑功能局灶性障碍的临床症状迅速发展，持续超过24 h或导致死亡，且除血管源性疾病外无其他明显原因[11]。

本研究连续纳入数据库中2015-01-2016-12发病24 h内首发AIS患者。记录患者的人口统计学、危险因素、影像学信息和临床实验室检查等资料。排除严重肝肾功能不全、恶性肿瘤预期寿命少于3个月者，以及实验室检查资料不完整和拒绝配合调查的患者。采用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)评估患者入院时神经功能损害的程度。在发病后1 a通过电话或门诊复诊进行随访，以脑卒中复发(包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中)为终点事件。

1．2伦理道德该数据库登记研究已由经郑州大学伦理审查委员会批准通过(批准号：2010 ky45)，患者或其法定代理人均已签署知情同意书。

2 结果

本研究纳入首发AIS患者共602例，排除不符合入选标准患者53例，549例符合纳入条件(图1)。年龄(59.66±13.23)岁，女性占33.33%，入院NIHSS评分中位数为4(2～6)分，TC/HDL-C的中位数为3.85(3.16～4.69)(表1)。

表1 基线资料

1 a脑卒中复发风险为8.20%(n=45)，包括缺血性脑卒中6.74%(n=37)和出血性脑卒中1.46%(n=8)；死亡风险为5.28%(n=29)，死亡原因包括缺血性脑卒中1.09%(n=6)、出血性脑卒中0.18%(n=1)、非血管事件1.09%(n=6)和不明原因死亡2.91%(n=16)。复发组患者入院时NIHSS评分[4(2～8)vs.3(2～6)；P=0.011]和TC/HDL-C水平显著高于未复发组[4.32(3.38～4.86)vs.3.80(3.16～4.63)；P=0.030]，2组之间TC、TG、HDL-C、LDL-C水平均无显著性差异(表2)。根据绘制TC/HDL-C比值与脑卒中复发的ROC曲线，得到TC/HDL-C比值的最佳截断值为4.09。将526例患者按最佳截断值分为2组，分别为TC/HDL-C≤ 4.09和TC/HDL-C>4.09。绘制2组Kaplan-Meier生存曲线，结果显示(图2)：与TC/HDL-C比值较低的患者相比，该指标水平较高的首发AIS患者发病后至脑卒中再次复发的时间较短，2组比较差异有统计学意义(P=0.010)。经过校正AIS常见危险因素，包括年龄、性别、吸烟、高血压、冠心病、房颤、糖尿病和入院NIHSS评分后，多因素Cox回归分析显示：TC/HDL-C比值是AIS患者发病后1 a复发脑卒中的预测因子(HR：1.325，95%CI：1.091～1.609；P=0.005)(表3)。

图1 研究流程图Figure 1 Flow diagram of the study

图2 不同TC/HDL-C比值AIS患者发生脑卒中复发事件的Kaplan-Meier生存曲线Figure 2 Kaplan-meier survival curve of stroke recurrence in AIS patients with different TC/HDL-C ratios

表2复发组与未复发组患者基线资料对比

Table2Comparisonofbaselinecharacteristicsbetween patientswithrecurrencegroupandwithoutrecurrencegroup

变量复发组(n=45)未复发组(n=481)P值年龄/岁60.69±8.6359.65±13.370.469性别(女/%)15(33.33)162(33.68)>0.999吸烟/%18(40.00)173(35.97)0.628高血压/%31(68.89)312(64.86)0.628冠心病/%10(22.22)65(13.51)0.119房颤/%3(6.67)34(7.07)>0.999糖尿病/%13(28.89)139(28.90)>0.999入院NIHSS评分(分)4(2～8)3(26)0.011血脂水平(mmol/L) TC4.43(3.54～5.29)4.28(3.67～4.92)0.749 TG1.22(0.94～1.83)1.34(0.93～1.76)0.867 HDLC1.03(0.89～1.23)1.10(0.96～1.34)0.065 LDLC2.84(2.13～3.57)2.71(2.22～3.29)0.839TC/HDLC4.32(3.38～4.86)3.80(3.16～4.63)0.030

表3 TC/HDL-C比值对AIS患者发生脑卒中复发事件预测价值的多因素Cox回归分析

3 讨论

本研究通过纳入首发AIS患者并在发病24 h内采集静脉血样，并于发病后1 a进行随访。通过比较发现，发病后1 a复发脑卒中事件的AIS患者TC/HDL-C比值较高。多因素COX回归分析结果提示TC/HDL-C比值越高，AIS发病后1 a内脑卒中复发的风险越高。TC/HDL-C比值与AIS复发脑卒中事件具有相关性，可作为AIS患者长期脑卒中复发风险的预测指标。

血脂代谢异常作为动脉粥样硬化的主要危险因素之一，在心脑血管疾病中发挥着重要作用：随着TC水平升高即血液中所有脂蛋白所含胆固醇总和的增多，动脉粥样硬化的形成增加；HDL-C通过从外周组织中向肝内转送胆固醇使其在肝内进行分解代谢而发挥重要的抗动脉粥样硬化作用，同时具有抗血栓和抗炎作用[12-13]。既往有多项研究探索TC和HDL-C与心脑血管疾病的关系，但结果存在不一致。LEE等[14]纳入5 688 055例无他汀类药物治疗史的20～39岁年轻人群，随访(中位数7.1 a)后发现：TC和TG的增加以及HDL-C的降低与包括死亡、心肌梗死和脑卒中在内的临床事件发生显著相关。KIVIOJIA等[15]研究也得到了相似的结果，认为低水平的HDL-C是脑卒中早期危险因素。另一项纳入10 458例接受经皮冠状动脉介入治疗的大型研究完成2 a随访后却发现，HDL-C水平并非不良缺血事件(P>0.05)和出血事件(P>0.05)的独立危险因素。而TC/HDL-C比值是致动脉粥样硬化和抗动脉粥样硬化的脂质分子比值，比起单项TC及HDL-C指标可更好地反映血脂代谢紊乱的程度。此外，TC/HDL-C 比值比较廉价，较易从常规实验室测定参数中获得，可以在临床实践中得到广泛的应用。因此，TC/HDL-C 比值有着可观的进一步研究价值。

既往研究发现，TC/HDL-C比值异常度亦能反映动脉粥样硬化的严重程度，可以优化传统血脂参数对心脑血管疾病的预测能力[7]。一项在中国新疆地区的研究发现，大动脉粥样硬化型脑卒中患者的TC/HDL-C水平高于小动脉闭塞型脑卒中患者，心源性脑卒中患者TC/HDL-C水平最低[16]。YUAN等[17]对362例缺血性脑卒中患者和182例健康对照组进行血脂测定后发现，患者组TC/HDL-C水平显著高于对照组，尤其是大动脉粥样硬化组缺血性脑卒中。Framingham研究纳入7 276例无卒中史的健康参与者，平均随访9 a后发现，TC/HDL-C比值与缺血性脑卒中发生风险增加呈正相关性(HR：1.47，95%CI：1.15～1.87；P<0.001)。研究发现，颈动脉粥样硬化斑块和心肌梗死患者的TC/HDL-C水平均较健康对照升高[18]。一项高血压患者的多阶段整群抽样研究发现，与四分位中最低组(TC/HDL-C<3.52)相比，TC/HDL-C ≥ 3.92的患者缺血性脑卒中发生风险增加1.09倍(OR：2.09，95%CI：1.45～3.00；P=0.002)[19]。一项前瞻性队列研究发现，与四分位中最低组(TC/HDL-C<3.52)相比，TC/HDL-C ≥ 4.61的男性健康人群缺血性脑卒中发生风险增加0.52倍(OR：1.52，95%CI：1.14～2.03；P=0.006)，所有脑卒中(缺血性和出血性脑卒中)发生风险增加45%(OR：1.45，95%CI：1.12～1.87；P=0.004)[20]。以上研究提示，TC/HDL-C 比值和缺血性脑卒中患者的发生相关。目前，关于TC/HDL-C比值和脑卒中复发风险的研究相对较少，且由于纳入人群不同结果也不一致。一项非急性期缺血性脑卒中患者的前瞻性队列研究发现，随访(3.21±1.04)a，与HDL-C/TC>0.28患者比较，≤0.19患者的缺血性脑卒中复发率增加1.237倍(OR：2.237，95%CI：1.208～4.144；P=0.010)[8]。而王林玉等[21]纳入发病时间14 d以内的AIS患者，采用多因素Logistic回归分析发现，TC/HDL-C 比值不能预测AIS患者3个月内复发的风险。考虑到使用降脂类药物对研究结果的影响，使获取的血脂水平更能真实反映患者动脉粥样硬化的严重程度，本研究纳入发病24 h内的患者并进行1 a随访，结果提示TC/HDL-C比值对AIS患者长期脑卒中复发具有良好的预测价值，具有重要的临床应用价值。

本研究作为一项观察性研究，同其他研究一样存在着选择性偏倚。此外本研究缺乏患者的血脂动态变化指标，单次血脂水平测定对结局的预测存在局限性。本研究结果还需要在大规模多中心临床研究中验证。