代谢综合征与2 型糖尿病的相关研究进展

乐小婧，陈 婕，张 帆，李会芳

（昆明医科大学第一附属医院糖尿病科，云南昆明 650032）

代谢综合征（metabolic syndrom，MS） 是多个心血管危险因素在同一个体聚集的状态，主要为中心性肥胖、高血压、高血糖和血脂异常，是一组在代谢上相互关联的危险因素的组合。多项国内外研究均表明，在不同种族的人群中罹患代谢综合征的个体，其未来发生2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM） 的风险明显增加，因此对于T2DM 的发生，MS 是强有力的预测因子[1-7]。随着我国城市化、老龄化及超重、肥胖患病率的增加，糖尿病的患病率逐渐上升，全国糖尿病流行病学调查显示我国糖尿病患病率从2010 年的9.7%上升到2013 年的10.4%，而在糖尿病分型中，主要以2 型糖尿病为主，2013 年全国调查中2 型糖尿病患病率为10.4%[8]。因此，我国糖尿病患病率的逐渐上升迫切需要我们早期识别糖尿病的危险因素和早期检测来预防、延缓和控制疾病的发生与发展。

1 代谢综合征的定义变迁

MS 以各种各样的定义存在了至少80 a。20 世纪80 年代，Reaven 把糖尿病、心血管疾病的危险因素聚类在一起，将其称之为“X 综合症”，包含胰岛素抵抗、高血压、高血糖、低高度脂蛋白胆固醇以及高甘油三酯[9]。1992 年，在中心性肥胖被添加为定义和实体的核心组成部分后，将其更名为胰岛素抵抗综合征（insulin resistance syndrome，IRS）[10]。1999 年，世界卫生组织（world health organization，WHO） 专家组统一将其命名为MS 并提出诊断标准[11]，随后几年，也相继出现其他国家根据自己种族情况修订的标准，其中较有影响力的包括美国国家胆固醇教育计划成人治疗组（national cholesterol education program adult treatment panel III criteria，NCEP-ATPIII） 的定义[12-13]及国际糖尿病联盟（international diabetes federation，IDF）的定义[14]（见表1）。2004 年，中华医学会糖尿病学分会（Chinese Diabetes Society，CDS）[15]也提出了MS 的诊断标准。然而目前尚无一致公认的适用于各种群的MS 诊断标准。而在我国人群中采用较多的是国际上影响力较大的IDF 及ATPIII（2005）定义。

表1 MS 不同诊断标准的比较Tab.1 Comparison of different diagnostic criteria for MS

2 代谢综合征的发病机制

MS 的的定义有很多种，因此对于代谢综合征的发病机制尚无统一的结论，但是胰岛素抵抗（IR） 和中心性肥胖是目前公认重要的致病因素。

2.1 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗就是指胰岛素作用的目标器官如肝脏、脂肪组织和骨骼肌对于正常的胰岛素水平反应能力下降，使组织对葡萄糖的摄取和利用效率降低。目前应用较普遍的测量胰岛素抵抗的方式是稳态评估公式：HOMA-IR（空腹血糖X 空腹胰岛素/22.5）[16]。胰岛素能够抑制脂肪组织的脂解，因此当发生胰岛素抵抗时，脂肪组织分解活跃，血循环中的游离脂肪酸（FFA） 升高引起细胞内乙酰CoA 堆积，乙酰CoA 变构地抑制丙酮酸脱氢酶活性，导致三羧酸循环减慢从而降低葡萄糖氧化，脂肪酸氧化生成的乙酰CoA 也可以使ATP和NADH 的产生增加，并激活丙酮酸羧化酶，从而进糖异生反应活跃使肝糖原输出增加，加重胰岛素抵抗。此外，在长期高浓度FFA 的脂毒性作用下，胰岛β 细胞逐渐被破坏而致胰岛素的分泌功能下降，从而发展为糖调节受损或糖尿病[17]。另外，代谢性核受体作为转录因子，其控制的靶基因异常在胰岛素抵抗发生中也有重要作用，代谢性核受体主要包括过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）、肝X 受体（LXRs） 和胆汁酸受 体（FXRs）[18]。PPARs 调控脂肪酸代谢，PPARs 基因失活引发肝脏大量脂质聚集，并增加血浆FFA 水平，而活化PPARs 可通过下调脂肪细胞因子的活性而增加肪组织对葡萄糖的摄取、减少脂肪细胞释放FFA 减少而增加胰岛素敏感性。LXRs 的活化下调糖异生过程相关酶的表达而抑制糖异生，并且激活葡萄糖激酶增加外周细胞对葡萄糖的摄取从而改善胰岛素抵抗。抑制FXRs 的表达可下调其表达产物磷酸烯醇式丙酮酸激酶（PEPCK） 从而降低肝糖原输出。因此，上述代谢性核受体的异常通过不同的机制参与胰岛素抵抗。

2.2 中心性肥胖

MS 的定义从WHO 到NCEP-ATP III 及IDF 的变化标志着人们对其病因的认识从胰岛素抵抗转为脂肪代谢紊乱。内脏脂肪细胞比皮下脂肪细胞代谢活跃，当内脏脂肪增多时，脂肪细胞分解的FFA 也增加，过多的FFA 则以三酰甘油的形式沉积于胰岛素敏感组织，从而导致胰岛素抵抗，FFA在胰岛β 细胞沉积则导致胰岛细胞功能受损，因此发生糖尿病。除此而外，脂肪组织也释放大量脂肪因子，目前研究较多的是瘦素、脂联素、内脏脂肪素及视黄醇结合蛋白4[18]。瘦素能够抑制食欲、减少摄食，而肥胖时由于瘦素抵抗即使高水平的瘦素也不能产生饱腹感[19]。此外，肥胖时升高的血清视黄醇结合蛋白4 通过增加肝糖原输出、促进糖异生而升高血糖。而脂联素则正好相反，它通过促进脂肪酸氧化、抑制骨骼肌糖原释放及降低三酰甘油合成从而改善胰岛素抵抗和高脂血症，还可抑制炎性因子的表达从而对炎性反应起负调节作用。

3 代谢综合征与糖尿病的相关关系

虽然MS 的定义无统一标准，但目前国内外采用较多的 是 IDF、NCEP-ATPIII（2001）NCEP-ATP III（2005） 定义，在这三种标准下的MS 组分均与T2DM 发病风险增加有关，而且采用NCEP-ATPIII 定义的MS 的患病率及对T2DM发生风险的预测较采用IDF 的MS 诊断标准稍高，可能是因为IDF 诊断MS 的前提必须是中心性肥胖的人群，而NCEP 定义并无这一限制条件，因此就有更多的人群符合NCEP 的诊断标准[1-7]。

国内外学者关于MS 预测T2DM发生风险的前瞻性研究中，受试者包括未患T2DM的MS 患者和空腹高血糖患者，空腹高血糖仅定义为空腹血糖受损（IFG），NCEP-ATP III（2001） MS 诊断标准将IFG 定义为：FPG≥6.1 mmol/L 且＜7.0 mmol/L，而IDF 和NCEP-ATP III（2005） 将IFG 的界线下调至5.6 mmol/L，因为当空腹血糖在5.6～6.0 mmol/L 时未来发展成为T2DM的风险已明显增高。而MS 作为一种复杂的代谢紊乱症候群，它与空腹高血糖对T2DM的预测价值相比较如何呢？目前大多数学者认为MS 对T2DM的预测价值和空腹高血糖的预测价值相似或者稍逊于空腹高血糖。在欧美人群中，Framingham 后代研究中心对3 323 名中年白人进行了8a 的随访，结果显示存在空腹高血糖的受试者随访后发生T2DM 的风险是血糖正常者的12.5 倍，存在MS 的受试者发生T2DM 的风险是非MS 者的6.9 倍[5]。另一项名为PROSPER 的前瞻性研究中，英国学者[6]对4812 名70～82 岁受试者自1997 年起平均随访3.2a 后，空腹高血糖和MS 的患者发生T2DM 的风险分别是血糖正常者和非MS 者的18.4 倍和4.4 倍。英国的另外一项BRHS 队列研究对2737 名60～79 岁的男性受试者随访7 a 后也发现类似结果[7]。在亚洲人群中，Mukai 等[2]对日本的1935 名40～79 岁的非糖尿病人群从1988 年开始平均随访11.8a，结果表明基线调查时存在空腹高血糖和MS 的受试者发生糖尿病的风险分别是血糖正常者和非MS 者的4 倍和3～4 倍。香港学者[4]在1995 年对1 679 名香港人群进行了为期6.4a 的随访后结果与日本人群中的研究结论相似。2001 年Ping Zeng 等[3]对我国北京市区20 岁及以上的7 922 名人群进行6a 随访研究示存在空腹高血糖的个体发生T2DM 的风险是血糖正常者的9 倍，有MS 的个体发病风险是非MS 的4.7～5.7 倍。这些说明MS 人群较非MS 人群患T2DM的风险明显增加，MS 与空腹高血糖对T2DM的预测价值相似或稍弱于空腹高血糖。

然而，2002 年姚崇华等[20]对我国31 个省市18岁以上人群共48 556 人进行调查显示采用NCEP ATPIII（2001） 定义下的MS 患病率为8.5%，而我国糖尿病流行病学调查显示2002 年我国人群IFG患病率为2.7%[8]，IFG 的患病率显著低于MS 的患病率，因此，MS 有助于早期识别更多糖尿病的风险人群。其次，当IFG 人群同时合并MS 的其他组分时，随着合并组分的增加，未来发生T2DM的风险也逐渐增高，而且明显高于单独的IFG 患者。多个前瞻性研究发现基线调查时空腹血糖正常的MS 个体未来患T2DM 的风险也增加[1-7]，因此，不具有IFG 的MS 患者T2DM 发生风险也是增加的，这些均说明了除了空腹高血糖，其他MS 成分对T2DM发生风险具有重要预测价值。

在MS 的组成成分中，除了高血糖，还有中心性肥胖、高血压、高TG、低HDL，那么其他几个成分单独存在或者聚集存在时对预测T2DM 的发生风险又有怎样的联系及区别呢?目前国内外对此进行的研究尚少，但较一致认为中心性肥胖对T2DM的预测价值仅次于IFG，包含中心性肥胖的MS 不同成分的组合较其他组合发生糖尿病的风险更高。而在一项欧洲癌症和波茨坦营养的前瞻性研究认为中心性肥胖对预测糖尿病的发生与空腹高血糖相似甚至略高[21]，可能是与该研究人群普遍偏胖有关。其次，无论何种组合，随着MS 成分的增加，未来发生糖尿病的风险也增加[1-7]。但是，高血压、高TG 和低HDL 在预测糖尿病发生风险高低上的看法尚不一致，有研究认为高血压和低HDL 的个体T2DM的发生率较高[22]，然而丹麦哥本哈根的一项前瞻性研究并不这样认为[23]。也有研究认为TG 升高可作为预测2 型糖尿病风险的生物标志物[24]。总之，目前还需进行更多研究来探讨MS各组分及其不同组合与糖尿病发生的相关性。

在很多情况下，MS 组分之间的相关性较大，对其中一对组件的干预可能对其他组件也产生一定的影响，在芬兰糖尿病预防研究（DPS） 中[25]，从1998 年将522 名中年肥胖、糖调节受损人群随机分为2 组并对其随访3 a，其中对照组接受一般饮食和体育锻炼，而干预组由营养师进行个性化饮食和运动指导，干预的目的是在第1 年使体重减轻≥5%，中等强度体力活动≥30min/d（常见的中等或高强度体力活动包括快走、滑雪、慢跑、游泳、自行车、体操、阻力训练和球类运动等），膳食中总脂肪的摄入量＜总能量的30%，其中饱和脂肪酸摄入量＜10%，膳食纤维≥15 g/1000 Kcal。3 a 后，干预组和对照组的体重分别下降了3.5 kg 和0.9 kg，干预组的腰围、血糖、血脂指标明显改善。而且一项美国的糖尿病预防试验[26]认为只要减少MS 中的一种或两种成分就可能降低心血管疾病（CVD） 和糖尿病的总体风险[24]，他们将平均年龄为51 岁的3234 名肥胖、糖调节受损患者随机分为安慰剂组（正常生活方式）、二甲双胍组（每天两次850 mg） 和改变生活方式组（即每周至少减少7%的体重，并进行至少150 min 的体育锻炼），对其随访2.8 a 后显示与安慰剂组相比，通过生活方式干预组糖尿病发病率降低了58%，二甲双胍干预组糖尿病发生率降低了31%，生活方式干预明显优于口服二甲双胍干预。总之患MS 的个体通过生活方式干预糖尿病的发生风险有所下降，因此针对这些人群提倡健康的生活方式来进行糖尿病的初级预防具有重要意义。

4 小结

目前针对MS 的定义尚无统一标准，而且由于MS 潜在病因学机制尚不明确，因此不同种族MS对T2DM 的预测价值应该建立在不同种族人群的研究上，而我国T2DM 患病率的逐渐升高有必要在自己种族人群上进行大规模前瞻性研究，找到适合自己种族的MS 定义并探讨MS 的发病机制，为糖尿病的预测和预防提供重要依据。