X-连锁低磷血症的诊疗进展

苏法铭 陈晓铭

广东医科大学附属医院内分泌科，湛江 524001

骨矿化是指钙、磷等无机盐在一定条件下以羟基磷灰石晶体的形式沉积到类骨质中形成正常骨质的过程，故低磷血症是骨矿化障碍的原因之一，病变若发生在骨骼生长中的儿童称为佝偻病，若发生在骨骼生长已停止的成年人则称为骨软化症。低磷血症可表现为遗传性，常见类型包括X-连锁低磷血症性佝偻病/骨软化症(XLH)、常染色体显性遗传性低磷血症性佝偻病(ADHR)、常染色体隐性遗传性低磷血症性佝偻病(ARHR)和伴高钙尿症的遗传性低磷性佝偻病(HHRH)等；也可表现为获得性，如肿瘤性骨质软化症(TIO)等[1-5]。其中XLH为最常见的遗传性低磷血症，患病率约1.7∶100 000(儿童)～4.8∶100 000(儿童及成人)[6-7]。随着医疗技术的不断发展，人们开始对XLH的病因、发病机制、临床表现及治疗有所了解，本文就该疾病的诊疗进展予以综述。

1 病因

1995年国际研究合作组发现，XLH为基因突变所致遗传性疾病，其致病基因是位于X染色体上与内肽酶同源的磷酸盐调节基因(PHEX基因)[8]。Gaucher等[9]研究也表明，该基因无论是在家系病例还是散发病例中均有很高的突变检出率，分别为87%和72%。PHEX基因定位于Xp22.1区域，长度约243 kb，包含22个外显子，编码一条由749个氨基酸所构成的蛋白质。其编码的蛋白质由细胞内区、跨膜区和细胞外区组成，主要在骨谱系细胞中表达，如成骨细胞、骨细胞和成牙本质细胞[10-12]。该蛋白可下调成纤维细胞生长因子23(FGF23)，具体机制目前仍不清楚。

PHEX基因在人和小鼠之间高度保守，小鼠PHEX在DNA水平上与人存在91%的同源性，在蛋白质水平上与人存在96%的同源性，研究表明，PHEX基因缺陷的两种同系小鼠(Hyp和Gy)已成为研究XLH和骨矿化障碍的动物模型[13-14]。

2 发病机制

FGF23是部分低磷血症性佝偻病/骨软化症的共同病理生理基础，在XLH、ADHR、TIO中血FGF23水平均升高。PHEX基因的失活突变是XLH患者血FGF23水平上调的原因，具体机制仍在研究中[15]。FGF23是一种由成骨细胞和骨细胞产生和分泌的糖蛋白，相对分子质量为32 000，该蛋白由3个外显子编码，包括N端疏水域、FGF同源域和与α-Klotho相互作用形成FGF/α-Klotho-FGF受体(FGFR)复合物的C端域[16-18]。FGF23在XLH患者中的作用机制见图1。FGF23信号通路是由跨膜形态及可溶性α-Klotho所介导的。跨膜形态及可溶性α-Klotho都能与近端肾小管上皮细胞中的FGFR相结合，并将其转化为FGF23的高亲和力受体[19-20]。血循环中上调的FGF23通过C端域与α-Klotho相互作用，在近端肾小管上皮细胞上与FGFR结合形成FGF/α-Klotho-FGFR复合物，并激活细胞外信号调节激酶1和2 (ERK1/2)和血清/糖皮质激素调节激酶1(SGK1)，由此产生的Na+/H+交换调节辅助因子1(NHERF1)磷酸化，将引发膜结合钠-磷协同转运体NaPi-Ⅱa和NaPi-Ⅱc的降解，从而减少肾小管对磷的重吸收、促进尿磷排泄，最终使血磷水平降低。同时该信号通路还会抑制近端肾小管上皮细胞1α-羟化酶的表达，增强24-羟化酶的活性，导致1,25-(OH)2D3合成减少，最终使人体肠道钙吸收减少[21-23]。

3 临床表现

3.1 临床症状 XLH多见于儿童，女性多于男性，但男性的症状往往比女性明显且严重，这可能与女性存在正常的等位基因，弥补了致病基因的缺陷有关。在不同的年龄阶段，其临床症状也有所侧重，儿童时期主要表现为步态异常、下肢畸形、生长速度减慢、鸡胸和方颅，成年时期主要表现为矮小、下肢畸形、行走乏力、骨痛、骨软化、牙周炎、韧带和肌肉钙化等[24-28]。其中下肢畸形往往为该病最早出现的症状，查体可发现“O”型腿或“X”型腿。

3.2 影像学表现 XLH患者的影像学表现与其临床症状相一致，X线呈现佝偻病的特征，长骨弯曲畸形，干骺端喇叭口样和杯口样改变，通常下肢较上肢明显，膝内翻或外翻，骨质疏松及骨皮质变薄，但与继发于维生素D或钙缺乏的佝偻病相比，骨皮质常常出现增厚，缺乏骨吸收的征象。成年时期相较于儿童时期还可能存在着其他影像学特征，包括假性骨折、骨关节炎(关节缘骨赘或关节软骨变窄)、韧带和肌肉钙化[26-27]。

3.3 实验室结果 XLH患者的实验室结果表现为高FGF23水平、尿磷增加、低磷血症、25-(OH)D3正常、1,25-(OH)2D3稍低或正常、血钙稍低或正常、血清碱性磷酸酶(ALP)升高和甲状旁腺激素(PTH)正常或升高。从发病机制中可以看到，高FGF23水平可导致低磷血症的同时，也使得1,25-(OH)2D3的合成减少和血钙水平降低，但低磷血症又可刺激1,25-(OH)2D3的分泌，所以XLH患者尽管存在1,25-(OH)2D3合成减少，但1,25-(OH)2D3水平稍低或正常、血钙稍低或正常。血ALP水平是佝偻病活动和骨软化症的可靠生物学标志物，当佝偻病或骨软化症治疗不足时，血ALP水平升高[29]。值得注意的是，XLH患者在治疗期间应定期复查PTH，因为磷酸盐的补充治疗可促进继发性甲状旁腺功能亢进症的发生[30]。

3.4 临床表型与基因型关系 XLH的临床表型差异较大，即使是同一家系病例的患病成员之间，其临床表型的严重程度也有所不同，这可能是基因与环境因素共同作用的结果。关于基因型与临床表型的关系目前尚未有统一定论。Chou等[31]提出，致病基因的突变越靠近5′端，其临床表型比靠近3′端越严重，但Song等[32]对15例XLH患者进行PHEX基因突变分析时，并未发现临床表型的严重程度与基因突变的类型或位置有关。

4 诊断

诊断XLH主要是根据临床症状、影像学检查及实验室结果综合考虑，在临床中对合并有佝偻病/骨软化症表现及低磷血症的患者，应详细询问家族类似病史，如表现出伴X染色体遗传特征，则完善PHEX基因测序进行突变分析是必要的[33]。

5 治疗

XLH为基因突变所致遗传性疾病，目前尚无逆转基因突变的根治性治疗方法，因此针对该病的治疗应该遵循早期并贯穿终身的原则。儿童时期的治疗目的在于降低骨骼畸形的程度和增加成年身高，成年时期的治疗目的在于减少牙脓肿、牙齿脱落、肌腱和肌肉钙化等并发症的发生。早期识别诊断并规范治疗对XLH患者的预后至关重要，符合伴X染色体遗传规律的佝偻病家族史、与肾磷酸盐消耗相关的低磷血症、血ALP水平升高和(或)PHEX基因突变，可帮助在出生后的最初几周内识别XLH患者。但应注意的是，在出生后3～4个月内，血清磷酸盐水平也可处于正常范围内[34]。

XLH患者在确诊后便可开始予以口服磷酸盐合剂及足量的骨化三醇治疗。磷酸盐合剂应在1～2个月内逐渐引入，以避免磷酸盐合剂引起的腹泻，提高肠道对元素磷的吸收。磷酸盐合剂的配方为磷酸氢二钠(Na2HPO4)145 g和磷酸二氢钠(NaH2PO4)18.2 g加水至1 000 ml，此时混合液每100 ml含元素磷2.08 g。口服磷酸盐合剂应每日4次，从小剂量15 mg/(kg·d)开始，逐渐增加至50～100 mg/(kg·d)，口服1 h后可监测血磷峰值，并调整磷酸盐合剂的剂量，使血磷峰值降至正常范围[35]。补磷的同时应始终与足量的骨化三醇联合治疗，因为单独使用磷酸盐合剂或联用不足量的骨化三醇会导致继发性甲状旁腺功能亢进症，PTH水平升高将加重本来已经过度的尿磷排泄[36-37]。这也是临床中常碰到XLH患者在使用了大剂量磷酸盐合剂后，其血磷水平的达标情况仍不尽人意的原因。联合骨化三醇应每日2次，剂量为25～50 ng/(kg·d)，使PTH水平保持在正常范围[35]。在治疗过程中，还需同时监测患者的血钙和尿钙水平，以协助评估骨化三醇的量是否充足，当PTH水平升高，无高血钙和高尿钙时，可增加骨化三醇的剂量；当PTH水平正常，而出现高血钙和高尿钙时，应考虑存在维生素D中毒的可能，应减少骨化三醇的剂量。当然，因为延误治疗、患者依从性差和不规范治疗等原因导致的骨骼畸形严重或甲状旁腺功能亢进症严重的患者还需要相关科室进行手术治疗。

综上所述，XLH是一种PHEX基因失活突变所致的罕见的遗传性疾病，致病基因的缺陷使血FGF23水平上调，通过FGF23信号通路的调控，近端肾小管上皮细胞的膜结合钠-磷协同转运体NaPi-Ⅱa和NaPi-Ⅱc发生降解以及1α-羟化酶表达被抑制、24-羟化酶活性被增强，从而导致肾磷酸盐丢失、维生素D代谢及骨矿化异常，最终形成佝偻病/骨软化症。目前常规的治疗方法是予以口服磷酸盐合剂及足量的骨化三醇，如果需要改善患者的最终身高可辅以rhGH。近年来出现的抗FGF23单克隆抗体Burosumab是一种很有前景的新型治疗方法，值得持续关注。

XLH的罕见性使得早期医疗工作者对其了解甚少，导致对该病漏诊、误诊及不规范治疗，从而影响了患者的预后，随着医疗技术的不断发展，该病越来越引起人们的重视，医疗工作者也对该病的病因、发病机制、临床表现和治疗进行了深入探讨并取得实质性进展，为该病的临床诊疗提供依据。然而在某些方面仍需要进一步研究，如PHEX基因突变导致FGF23上调的具体机制、XLH患者的临床表型与基因型的关系、以及长期应用Burosumab治疗XLH的有效性与安全性。