低滴度TRAb原发性甲状腺毒症患者TRAb水平与甲状腺131I摄取率的相关性研究

娜仁其木格 李冬梅 忻荣荣 贾海英 郑雁红

1内蒙古自治区人民医院内分泌科，呼和浩特 010010; 2内蒙古医科大学，呼和浩特 010010

引起甲状腺毒症的病因有两大类，包括甲状腺功能亢进症(甲亢)和破坏性甲状腺毒症[1]。前者是由于甲状腺自主合成、分泌超生理需要量的甲状腺激素导致的甲状腺毒症，如毒性结节性甲状腺肿、高功能腺瘤、Graves病等；后者是由于甲状腺滤泡被炎性反应破坏、滤泡内储存的甲状腺激素短期内过量进入循环引起的甲状腺毒症，如亚急性甲状腺炎、无痛性甲状腺炎等。

临床中甲亢最常见的病因是Graves病，而破坏性甲状腺炎最常见的病因是自身免疫性甲状腺炎(AIT)，如桥本甲状腺炎、无痛性甲状腺炎、纤维变异型甲状腺炎、局灶性甲状腺炎等[1]。Graves病和AIT统称为自身免疫性甲状腺疾病(AITD)[2]。二者经典的鉴别方法是131I摄取率。但由于价格昂贵、技术等原因，131I摄取率的应用受到限制，尤其是基层医院。随着甲状腺自身免疫性抗体检测技术的发展，通过甲状腺自身抗体鉴别Graves病与破坏性甲状腺毒症受到关注。美国甲状腺协会(ATA)发布甲亢和其他原因导致甲亢的诊断和管理指南(2016版)中指出，采用第三代促甲状腺激素(TSH)结合抑制免疫球蛋白(TBII)检测方法，TSH受体抗体(TRAb)诊断Graves病的特异性为99%，敏感性为97%，推荐TRAb作为Graves病的一线筛查方法[3-4]。我国广泛采用化学免疫发光法检测甲状腺自身免疫指标，有些学者认为大于正常参考值上限4倍可诊断Graves病[5]。但低滴度的TRAb是否有鉴别意义，国内未见报道。本研究通过低滴度TRAb水平与131I摄取率的相关性研究，探讨低滴度TRAb在原发性甲状腺毒症鉴别诊断中的价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2015年12月至2017年12月于内蒙古自治区人民医院门诊初诊的成人临床甲状腺毒症患者158例，其中男性34例，女性124例，年龄≥18岁。纳入标准：FT3、FT4均≥正常参考值上限(FT31.5～4.1 ng/L，FT40.80～1.80 ng/dl)、TSH<正常参考值下限(0.40～5.00 mIU/L)，TRAb<参考值范围上限4倍(0～7.00 IU/L)。

排除标准：典型的Graves病(伴内分泌突眼或TRAb≥参考值范围上限4倍[5])、甲状腺自主性高功能腺瘤、毒性多结节性甲状腺肿、人绒毛膜促性腺激素(HCG)相关性甲亢、有典型临床症状的亚急性甲状腺炎、化脓性甲状腺炎、放射性甲状腺炎、产后甲状腺炎(妇女生产或流产后1年内出现的一过性或永久性甲状腺功能异常患者，行甲状腺核素显像进一步明确病因)、服用外源性甲状腺激素的患者及使用干扰素-α、细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)阻断抗体、肿瘤疫苗的患者[1]。

根据131I摄取率将研究对象分为131I摄取率非降低组(98例)和131I摄取率降低组(3 h、6 h、24 h131I摄取率最高不超过25%者为降低[6]，60例)。根据TRAb值将研究对象分为5组：TRAb<0.20 IU/L组22例；0.20 IU/L≤TRAb<1.75 IU/L组63例；1.75 IU/L≤TRAb<3.50 IU/L组 34例；3.50 IU/L≤TRAb<5.25 IU/L组 14例；5.25 IU/L≤TRAb<7.00 IU/L组25例。

表1 131I摄取率非降低组和31I摄取率降低组基本资料比较[M(P25，P75)，n(%)]

注：TSH：促甲状腺激素；TRAb：促甲状腺激素受体抗体；TPOAb：甲状腺过氧化物酶抗体；TgAb：甲状腺球蛋白抗体

1.2 研究方法 所有研究对象均行甲状腺功能(FT3、FT4、TSH)、甲状腺抗体[TRAb、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)]、甲状腺彩色超声，超声提示结节者行核素显像。131I摄取率采用合肥众成机电科技有限公司生产的核多功能测定仪，规格为DGY，3 h正常参考值范围为15%～25%，6 h正常参考值范围为20%～40%，24 h正常参考值范围为35%～50%。甲状腺功能、甲状腺抗体采用德国西门子VersaCell®X3全自动化学免疫发光分析仪检测，TRAb的正常参考值范围为0～1.75 IU/L，本实验室可测得TRAb的最小浓度为0.2 IU/L；TPOAb正常参考值范围为0～60 IU/ml，可测得的TPOAb最小浓度为28 IU/ml，最大浓度为1 300 IU/ml；TgAb正常参考值范围为0～60 IU/ml，可测得的TgAb最小浓度为15 IU/ml，最大浓度为500 IU/ml。

1.3 统计学处理 采用SPSS 24.0软件进行分析。非正态分布计量资料采用中位数(M)和百分位数间距(P25，P75)表示，组间差异比较用Mann-WhitneyU检验。计数资料采用频数和率进行描述，多组间差异比较采用行×列卡方检验。利用受试者工作特征(ROC)曲线分析TRAb判断131I摄取率正常或升高及减少情况的理想阈值，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料131I摄取率非降低组和131I摄取率降低组在年龄、TgAb阳性率方面没有统计学意义(P均>0.05)，131I摄取率非降低组TSH、FT3、FT4、TRAb、TPOAb阳性率均高于131I摄取率降低组(P均<0.05)，见表1。

2.2 TRAb水平与甲状腺131I摄取率的相关性

2.2.1 不同水平TRAb与甲状腺131I摄取率的关系 随着TRAb水平的升高，131I摄取率非降低患者的比例增多，131I摄取率降低患者的比例减少(χ2=56.801，P=0.000)。其中3.50 IU/L≤TRAb<5.25 IU/L组131I摄取率非降低组所占比例最高，为92.9%，TRAb<0.20 IU/L组131I摄取率非降低组所占比例最低，为9.1%，见表2。

TRAb≥0.20 IU/L组，131I摄取率非降低的敏感性为98.0%，特异性为33.3%；TRAb≥1.75 IU/L，131I摄取率非降低的敏感性为67.3%，特异性为88.3%；TRAb≥3.50 IU/L组，131I摄取率非降低的敏感性为35.7%，特异性为93.3%；TRAb≥5.25 IU/L组，131I摄取率非降低的敏感性为19.4%，特异性为95.0%。

表2 不同TRAb(IU/L)水平131I摄取率情况比较[n(%)]

注：TRAb：促甲状腺激素受体抗体

2.2.2 TRAb滴度与131I摄取率情况的ROC曲线分析 由图1可见，根据TRAb滴度判断131I摄取率正常或升高情况的最大曲线下面积为0.852。以Youden指数最大的切点为临界点，TRAb=1.56 IU/L为界值时，131I摄取率非降低的敏感性为73.5%，特异性为86.7%，95%CI：0.785～0.919，P<0.001。

3 讨论

通过本研究，笔者发现甲状腺毒症状态下131I摄取率降低组中TRAb最高可达到6.86 IU/L，明显高于正常参考值范围，但并不能说明患者131I摄取率升高，切忌盲目给予抗甲状腺药物治疗。其原因为TRAb包括刺激性TSH受体抗体(TSAb)[7]、阻断性TSH受体抗体(TBAb)[8]和无功能的TSH受体抗体(TNAb)[9]。其中TSAb可作为Graves病的标志物[7]；阻断性TSH受体抗体(TBAb)导致甲状腺功能减退或非典型桥本甲状腺炎[8]。Evans等[10]研究表明，同一患者可同时存在TSAb与TBAb两种类型的抗体，疾病的诊断及治疗取决于体内何种抗体占优势。但目前我国广泛应用于临床的是传统的化学免疫发光法，不能精准替代TSAb作为诊断Graves病的标志物[11]。基于以上原因，导致131I摄取率降低组中TRAb水平明显升高，且这种情况在临床中并不少见。

在临床排除非自身免疫性甲状腺毒症的患者、且无明显特异性临床表现的低滴度TRAb的原发性甲状腺毒症患者中，通过131I摄取率证实的破坏性甲状腺毒症并非少见，本研究中占38.0%，提示这类甲状腺毒症的临床鉴别诊断极为重要。TRAb与131I摄取率的相关性显示，当TRAb阳性时(“正常参考”及轻度升高)，临床诊断Graves病的敏感性达到98.0%。因此，TRAb是临床排除Graves病的敏感指标，如果TRAb阴性，可基本排除Graves病；但是TRAb阳性诊断甲亢的特异性仅为33.3%，不可作为诊断Graves病的特异性指标。随着TRAb浓度的升高，诊断Graves病的特异性增加，但敏感性降低。以Youden指数最大的切点为临界点，TRAb=1.56 IU/L为界值时，临床诊断Graves病的敏感性为73.5%，特异性为86.7%，对临床鉴别诊断有一定的帮助，但缺乏临床诊断或排除Graves病的理想切点。

综合本研究结果可见，当TRAb在“正常参考范围”，诊断Graves病的特异性、敏感性均较低，必须通过131I摄取率鉴别；TRAb继续升高，特异性略有增加，达95.0%，但敏感性较低，仅为35.7%，提示如果无条件行131I摄取率检查，可考虑抗甲状腺药物治疗。当TRAb<3.50 IU/L，必须通过131I摄取率鉴别。