糖尿病对运动能力的影响及作用机制研究进展

陈丽 刘超

1成都高新术康诊所 610041; 2江苏省中医药研究院，南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌代谢病院区 210028

规律运动不仅可以降低糖尿病的发病率，而且是糖尿病治疗中的重要环节。研究显示，中等强度以上的有氧运动，能够降低糖尿病患者心血管及整体的死亡风险[1]。久坐或不进行身体锻炼则会使糖尿病病情加重[2]。此外，运动除了在心血管方面的获益外，还能够控制血糖、增加糖尿病患者胰岛素敏感性等，其效果已被大量文献证实。

另一方面，糖尿病相关的胰岛素抵抗、血管功能损伤、循环功能异常及神经肌肉线粒体功能紊乱等，可导致心肺、循环、肌肉及神经系统障碍，从而致使运动能力降低。且糖尿病导致的这种损伤与年龄、病程、肥胖、运动以及有无心血管疾病无关。运动与糖尿病两者之间存在相互制约、相互影响的关系。目前大多数研究多在关注运动对糖尿病的治疗作用，鲜少关注糖尿病本身对运动能力的影响。此外，运动治疗能否抵消糖尿病导致的运动能力的下降，其中的机制等问题，目前尚不清楚。本文从运动生理和生理病理上，阐述糖尿病对运动能力的影响及其机制，探索新的糖尿病综合治疗方式。

1 糖尿病胰岛素抵抗对心肺系统的影响

心肺健康与慢病发病率和死亡率密切相关。最大摄氧量(VO2max)是评价心肺健康的金标准，是衡量心肺耐力的重要指标。研究显示，在运动中，糖尿病患者摄氧量比正常人降低约20%[3]，且女性下降程度大于男性；同时也发现恒定负荷下，糖尿病氧摄取动力学减慢[4]。糖尿病患者主观劳累程度评分增加，运动疲劳产生更早[5]。这些因素必然限制了糖尿病群体运动的能力，所以即使低强度运动对于糖尿病患者来说也是极大的挑战。

糖尿病患者摄氧量降低，其机制并不完全清楚。相关研究发现，无论是成人还是青少年糖尿病患者，摄氧量峰值下降，摄氧量动力学时间明显延长，同时胰岛素敏感性也处于降低状态，进一步多变量线性回归分析显示，胰岛素抵抗为VO2max下降显著独立预测因子[6]。一项针对胰岛素促敏剂罗格列酮的临床研究表明，糖尿病患者有氧运动能力与胰岛素分泌与抵抗的稳态改变相关，而与血糖无关[7]。AMP活化蛋白激酶(AMPK)是新型“胰岛素促敏剂”的代表，运动能够激活AMPK，促进骨骼肌葡萄糖摄取的同时，可改善胰岛素敏感性，其激活剂AICAR已作为运动模拟物，进行临床前的动物研究，口服AICAR治疗4周后，久坐小鼠的耐力运动增加了44%[8]，但对于糖尿病模型的作用，还有待进一步研究。

另有针对肥胖的非糖尿病青少年的研究显示，有高胰岛素血症的儿童，体力劳动能力下降[9]。且在代谢疾病和肥胖组中，运动持续时间和摄氧量峰值均下降[10]。此外，针对11至14岁的青少年研究发现，在体重指数正常的情况下，摄氧量峰值和基线值的变化与空腹胰岛素水平相关[11]。上述证据均表明，胰岛素抵抗可能是导致运动缺陷的潜在因素。然而，Shaibi等[12]发现，8至13岁西班牙裔肥胖儿童，无论是否有2型糖尿病家族史，摄氧量峰值上没有差异，且摄氧量峰值与胰岛素抵抗无关。这与之前报道存在差异，分析其原因，可能是因为后者研究对象年龄小，尚未发展成胰岛素抵抗共存病，再加上青春期没有控制体重指数，这些综合因素都可能造成研究结果的差异。

关于胰岛素抵抗导致VO2max下降的机制尚不完全清楚。相关研究显示，热休克蛋白(HSP)在胰岛素抵抗中扮演重要作用，HSP的表达与氧摄取、胰岛素敏感性及线粒体数量密切相关。运动可以增加HSP的表达，敲除HSP72基因的小鼠，给予高脂饮食喂养后，产生了糖耐量异常、胰岛素抵抗及胰岛素分泌障碍，同时促进了肝糖原异生[13]。上述研究表明，糖尿病患者VO2max的降低与胰岛素抵抗密切相关，但HSP导致胰岛素抵抗的具体分子机制还需进一步研究。

2 糖尿病血糖稳态及酸中毒对骨骼肌质量的影响

有研究显示，患有2型糖尿病的中老年女性，骨骼肌质量加速降低[14]。Kim等[15]进一步研究发现，65岁以上糖尿病患者四肢肌肉量明显低于非糖尿病者，四肢骨量和腿部延展性也明显低于血糖正常者[16]。这一现象在中年亚裔人群中也存在[17]。上述研究表明，中年糖尿病患者骨骼肌肌肉质量呈降低趋势，老年患者更为明显，且与性别无关。进一步研究显示，15.7%的糖尿病患者存在肌少症，而非糖尿病者仅为6.9%[18]。糖尿病因肌肉质量下降导致肌耐力及肌力的降低，从而限制了运动能力(两者关系如图1所示)。

研究显示，糖尿病导致的肌肉质量降低与血糖控制不佳相关[19-20]。胰岛素样生长因子-1(IGF-1)介导的信号通路可能在其中扮演了重要角色。IGF-1基因缺失导致严重的胰岛素抵抗，IGF-1与胰岛素敏感性密切相关。胰岛素分泌不足的糖尿病患者血清IGF-1水平较低[21]。下调的IGF-1可激活血管紧张素Ⅱ，而血管紧张素Ⅱ可增加肌肉蛋白水解作用，从而导致肌肉萎缩。此外，另一研究发现，肌肉减少与糖化血红蛋白增加正相关，并且在瘦型糖尿病患者表现的尤为明显[20]。这一发现与上述研究一致。

轻微酸中毒也可导致肌肉质量的降低，主要表现为肌无力及肌肉量下降。大量研究证明，肾功能衰竭后期，严重代谢性酸中毒导致肌肉质量严重下降[22]。轻度代谢性酸中毒或酸性负荷饮食也可导致肌肉质量的丧失[23]。糖尿病患者体内糖代谢稳态的失衡容易导致体内酸碱平衡的失调，更容易发生酮症酸中毒或乳酸酸中毒，导致肌肉质量的下降和运动能力的降低[24]。

3 糖尿病血管病变对运动系统循环的影响

正常生理状态下，运动过程中，肌肉血流量和血流速度显著增快，以供肌肉运动时能量代谢需求。血流介导的血管扩张水平是检测血管内皮的重要方法。研究显示，尚未发生并发症的糖尿病患者，血管扩张和血流速度均低于非糖尿病者，并且具有性别差异，男性仅有血流速度的降低[25]。

早在1996年，就有研究发现，糖尿病微血管病变是运动能力独立相关因素[26]。糖尿病可导致肌肉毛细血管损伤，接触面积减少，毛细血管微灌注减少。而血液灌注的减少，可导致组织氧摄取不足，肌细胞线粒体功能障碍，不能正常进行能量代谢。肌肉组织在运动过程中，不能高效的摄取和利用O2，导致运动中能量代谢的障碍，从而影响整个运动中气体交换，导致运动能力的降低。血糖及胰岛素在体内的利用和运输，与毛细血管微灌注都有着密切的关系，毛细血管灌注能力的降低，导致提供机体基本物质和能量代谢的生理条件缺陷，从而引发一系列连锁反应，导致有氧运动能力的降低。而糖尿病患者毛细血管密度降低的一个主要原因是毛细血管被黏附的白细胞或微栓子堵塞[27]。

研究还发现，糖尿病患者运动中毛细血管压(PCWP)异常升高、心肌灌注降低。对新发排除心脏疾病的糖尿病患者的研究也显示，在分级运动中，糖尿病患者从低强度(≥25瓦特)运动开始直到大强度运动高峰，PCWP持续异常升高，其升高幅度与平均动脉压、总外周血管阻力不一致[28]，糖尿病整体应激能力减弱。PCWP的升高提示肺循环阻力增加和左室功能不良，该研究还发现，在运动过程中，糖尿病患者心肌的灌注率明显低于非糖尿病者，并且与PCWP呈负相关。这些研究均表明，糖尿病相关性心肌病在糖尿病和胰岛素抵抗发病的早期就已存在。

在血管对运动和压力的适应性调节中，一氧化氮合酶(NOS)的作用是公认的。研究显示，血管早期的功能异常与血管中NOS被抑制密切相关，通过对血流-介导血管扩张的检测结果也证实了这一观点。胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RA)通过G蛋白耦联受体发出信号，这些受体在脉管系统中高度表达，并且已被证明可激活内皮型NOS并增加cAMP，进而增强内皮功能和组织灌注，改善肌肉葡萄糖利用率[29-30]。二肽基肽酶抑制剂4沙格列汀联合运动训练可以激活内皮型NOS并恢复血管线粒体表达[31]。另有研究显示，GLP-1 RA艾塞那肽治疗无并发症的2型糖尿病患者，可改善舒张期心脏功能和主动脉僵硬度，但并不能改善VO2max或内皮功能障碍[32]。摄氧量的改变可能需要GLP-1 RA和运动训练的组合来实现。这些数据表明，有效的干预需要综合影响心脏、血管和肌肉功能，而一氧化氮对于脉管系统中的运动适应可能是至关重要的。

4 运动可否修复糖尿病运动能力的下降

糖尿病可导致氧摄取动力学的改变，从而导致组织处于慢性缺氧状态，缺氧导致胰岛素信号转导通路和线粒体功能的异常，从而影响外周组织对葡萄糖的有氧代谢。有氧运动能够改善运动中有氧代谢能力，而抗阻训练能够增加骨骼肌肌肉质量，导致肌纤维的增粗，从而增加肌纤维的氧化能力，改善骨骼肌功能和代谢异常。更进一步的研究显示，中等强度到大强度运动能够改善摄氧量及线粒体功能，但运动并不能完全改善糖尿病引起的运动能力的下降[2]。这可能与肌纤维的类型与胰岛素受体敏感性密切相关。研究显示，氧化型肌纤维胰岛素敏感性最高，但这种高敏感性与受体数量和亲和力无关，而与受体后的信号转导有关[33]。因此，运动改善胰岛素敏感性并不足够抵消糖尿病导致的其他运动相关系统的损伤。

5 结论

糖尿病相关病理因素及并发症导致VO2max及肌肉质量的下降，影响心肺、肌肉及循环系统的代谢，从而导致糖尿病患者有氧、力量等运动能力的整体下降。目前明确的糖尿病大血管及微血管病变，均能严重影响心肺健康，并且这些损害在糖尿病早期已经存在，随着病程的延长，进一步导致慢性运动能力的降低。这种现象与有无并发症、肥胖及年龄均不相关。糖尿病慢性肾脏疾病及糖尿病视网膜病变是运动能力下降的独立危险因素，而糖尿病周围神经病变虽然与运动能力下降有关，但不是其独立影响因素。

运动治疗对糖尿病的获益不仅表现在改善血糖、胰岛素抵抗方面，更重要的是运动可以提高摄氧量，改善糖尿病引起的血管及线粒体早期损伤。糖尿病本身导致运动能力改变与运动对其作用机制不完全一致，糖尿病对运动能力的损伤也并不能完全修复，但同时也证明运动能力的降低是糖尿病潜在的预测因子。糖尿病对运动能力的损伤是可修复和缺陷性同时存在的，制定运动处方过程中需要充分评估患者病情及运动能力，动作模式涉及肌肉、心肺及血管系统，才能保证安全有效的运动治疗。