小建中胶囊对健康人胃内pH 的影响

白改艳，步雅倩，李岩

(中国医科大学盛京医院消化内科，辽宁 沈阳)

0 引言

质子泵抑制剂(PPIs)通过与胃壁细胞的H+-K+-ATP 酶的不可逆结合而有效减少胃酸分泌，它于1989 年首次被批准使用，后广泛用于临床[1]。PPIs 可用于治疗各种胃肠疾病[2]，如胃食管反流病、消化性溃疡、糜烂性胃炎和非溃疡性消化不良、根除幽门螺杆菌菌(Helicobacterpylori，Hp)以及预防抗血小板治疗患者的胃肠道出血等。一般认为PPIs 安全有效、副作用小。但随着PPIs的广泛使用，人们对长期使用PPIs 所产生的不良反应也提出了关注，如骨质疏松性骨折、急慢性肾损害、感染(肺炎和艰难梭菌感染)、横纹肌溶解、营养不足(维生素B12、镁和铁)、贫血和血小板减少等[3]。因此，需寻求一种副作用小、可替代PPIs 的药物，以便在临床治疗胃酸相关性疾病中长期使用。现代临床研究表明[4-7]小建中汤在治疗消化性溃疡、慢性胃炎、Hp 感染等胃酸相关性疾病方面疗效肯定，且可明显改善临床症状，副作用小。但小建中汤治疗胃酸相关性疾病的具体机制尚未见报道。本次研究采用胃内24h 动态pH 监测的方法，评价小建中胶囊(XJZ)对健康人胃内pH 值的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

6 例体格检查正常的健康志愿者，其中男2 例，女4 例，年龄23～37，平均(27.00±5.02)岁，身高1.62～1.75，平均(1.69±0.05)m，体重48～80，平均(66.17±14.61)kg，BMI 18.29～29.38，平均(23.11±4.50)kg/m2。所有志愿者进入本研究前均行碳13 尿素呼气试验(13C urea breath test 13C-UBT)证实Hp 感染阴性，并经我院胃镜检查诊断为红斑渗出性胃炎，2 周前及试验期间不服用其他药物，不吸烟、不饮酒。女性为非经期。参加试验的志愿者均填写知情同意书。

1.2 试验仪器及药物

1.2.1 试验仪器

携 带 式pH 动 态 监 测 记 录 仪(Digitrapper pH-Z ， Given Imaging， Inc.柯惠医疗器材国际贸易有限公司)及与其匹配的pH 玻璃电极导管、pH=4 和pH=7 的标准缓冲液及pH 专用分析软件。

1.2.2 试验药物

小建中胶囊，0.4g/粒(Z10960046，贵州太和制药有限公司)。

1.3 研究方法

这是一项随机、开放性研究，旨在评价XJZ 对健康人的抑酸效果。按照以往发表的检测程序进行胃的pH 检测[8]。受试者需禁食8 小时以上，嘱受试者坐位，将擦有少许石蜡油的pH 电极导管沿受试者一侧鼻腔缓慢插入胃内，约为食管括约肌(LES)以下5-10cm[9-10]，LES 位置由胃镜检查时记录的贲门位置，电极进入胃内时的pH 梯度变化确定。待pH 电极定位后，连接pH 动态监测记录仪，开始记录数据。并固定导管，避免监测过程中移动。pH电极在经鼻部插入受试者胃之前，先用标准pH 4 和pH 7 溶液进行校准。嘱受试者避免剧烈运动，不需严格控制饮食，但避免进食过酸过辣等影响胃酸浓度食物，戒烟戒酒。待24 小时自动停机时移去pH 电极并清洗，上传数据至计算机专用分析软件，进行pH的分析处理。试验第二天，予XJZ 1.2g 日三次口服，给药时即刻再次行24h 胃内pH 值监测。以上中药来自我院门诊药局。疗程均为1d。

1.4 统计学处理

采用柯惠医疗器材国际贸易有限公司pH 值分析软件处理记录数据，分别记录间隔2h 胃内pH 值、pH 值＞3、4 的时间百分比。通过SPSS 20.0 软件对上述数据进行统计学分析，计数资料采用检验，计量资料采用t 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

连续监测24h 胃内pH 的变化 XJZ 第一次给药后14、20、24h 升高明显(即第三次给药时升高明显)(P＜0.05)，可能与中药起效时间较慢相关，其余时间两组均可见pH 升高，但无统计学意义(P＞0.05，图1)。

图1 XJZ 对胃内24h pH 的影响

3 讨论

PPIs 是最常用的处方药之一，PPIs 通常被认为是安全的[11]。但由于长期使用PPIs 治疗，其产生的一系列不良影响越来越受到关注[12-13]。大量临床研究表明，长期使用PPIs 过度抑制胃酸分泌可能增加以下疾病的风险：急慢性肾脏损害[14-16]、胃底腺息肉[17]、艰难梭菌相关性腹泻[18]、社区获得性肺炎[19]、低钙血症及骨折[20-21]、阿尔茨海默氏症[22]和中风或心肌梗死[23-24]等事件。近年，已有一系列临床研究表明[4-7，25-27]小建中汤在治疗消化性溃疡等胃酸相关性疾病方面取得了可靠疗效，且可明显改善临床症状，副作用小。在现有临床报道中[28-29]，小建中汤可通过升高胃液EGF 和胃黏膜EGFR 水平，从而达到抑制胃酸分泌、增加胃液分泌以及增加胃黏膜血流、黏膜保护的作用。

小建中胶囊源于张仲景《伤寒论》中的小建中汤，由桂枝、白芍、炙甘草、生姜、大枣组成，主要用于治疗胃及十二指肠球部溃疡、慢性胃炎等消化系统疾病。现代医学研究表明[30]，小建中胶囊能抑制胃酸分泌，促进胃黏液分泌，对损伤的胃黏膜具有显著的保护作用和促进溃疡愈合作用。方中桂枝温阳散寒、通阳化气，白芍养血敛阴、柔肝止痛，生姜、大枣调和营卫，加强温中补虚、缓急止痛之功，炙甘草补中益气、调和诸药。现代药理学研究表明白芍、甘草可以抑制胃酸分泌、保护胃黏膜，抗溃疡，还可抑制胃肠道平滑肌收缩、缓解胃肠平滑肌痉挛；生姜能有效修复受损胃黏膜，从而减轻胃酸对胃黏膜的伤害；大枣有镇痛、改善胃肠功能的作用[5,31]。孙俊波等通过与西咪替丁对比，评价甘草次酸对胃溃疡大鼠的影响，研究结果表明甘草对胃溃疡的治愈具有显著疗效，其主要成分之一甘草次酸能降低胃液中胃酸浓度和胃蛋白酶活性，并可通过调控GSK3β 激酶活性，抑制胃溃疡大鼠胃黏膜细胞的凋亡[32]。临床多项研究证明甘草制剂能有效治疗消化性溃疡，甘草提取物FM100 腹腔给药可显著抑制胃液分泌、缓解胃肠平滑肌及镇痛作用[33]。部分实验研究表明桂枝主要成分之一桂皮醛具有抗溃疡作用，其可能机制能包括抑制胃酸分泌，胃粘液分泌增强，粘膜血流量增加[34]。

在本次研究中，小建中胶囊第三次给药时可出现较显著且持续的抑酸作用，可能与中药在体内起效时间较慢、本次试验样本量较少、试验时间有限、志愿者地区分布较局限等有关。但是，对于伴有较明显腹痛、腹胀等临床症状，经胃镜诊断符合慢性胃炎的患者，小建中胶囊可能更值得在临床中推广。对于高龄、肝肾功能损害和电解质失衡等高风险患者，小建中胶囊可能是一种治疗胃酸相关性疾病的替代药物。预计下一步需扩大样本量、延长试验时间的研究以减少相关偏倚，继续挖掘小建中胶囊的治疗优势，以更好地指导临床。