晚期乳腺癌45例治疗分析*

王 猛 李湘奇

山东第一医科大学第二附属医院乳腺外科，山东 泰安 271000

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，2018年乳腺癌占全球新发癌症病例的11.6%，占女性新发癌症病例高达24.2%，占女性癌症死亡病例达15%，并呈逐年上升的趋势，严重威胁女性的生命健康[2]。晚期乳腺癌更是影响乳腺癌患者生存和死亡的主要原因，有研究[3-4]显示，4%～6%的乳腺癌患者诊断时即为晚期乳腺癌,而在接受辅助治疗的早期患者中,30%～40%会发展为晚期乳腺癌,晚期乳腺癌患者中位生存时间为2～3年,只有约20%的患者生存期可超过5年。目前，我国有关晚期乳腺癌治疗的相关研究仍较少，且存在较多争议，因此，对晚期乳腺癌治疗的相关研究十分必要。本研究收集山东第一医科大学第二附属医院乳腺外科2013年8月至2016年7月期间晚期乳腺癌患者共45例，分析其临床病理特征和治疗方式，了解晚期乳腺癌患者的临床病理特征分布，探究其转移特点、影响预后的因素和治疗，以期能够为晚期乳腺癌的规范化综合治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料标准

诊断标准为[5]:(1)发现时已较晚，无法直接行手术治疗的患者，包括乳腺肿块超过5 cm的T3期病变，直接侵犯皮肤和/或胸壁(肋骨、肋间肌及前锯肌)的T4期病变，或转移至腋窝淋巴结，甚至锁骨上、下及内乳区淋巴结，以及已出现有彼此融合或与周围组织黏连的肿大淋巴结的N2、N3期病变。(2)初诊时已有远处转移，或者接受手术、辅助治疗，经过一段无病生存期后，有局部复发及远处转移等情况出现的患者。

纳入标准：2013年8月1日—2016年7月31日于山东第一医科大学第二附属医院乳腺外科确诊并接受晚期乳腺癌治疗的患者。

排除标准：早期乳腺癌、妊娠期乳腺癌、合并其他恶性肿瘤(如肺癌，肝癌、骨肿瘤、脑肿瘤、胃肠道肿瘤等)的乳腺癌、病例资料不全的患者。

1.2 收集内容

晚期乳腺癌患者临床病理特征，包括年龄、性别、月经状况、转移灶情况、病理类型、分子分型、治疗情况(治疗方案)及患者生存情况。

1.3 病例收集及随访

采取查阅病历、电话、信件、邮件、微信等随访方式对患者及家属进行随访，收集临床资料。所有病例均接受至少1次以上的随访，以确诊时间为起点，死亡或者失访者按最后1次随访时间为终点，随访时间截止为2019年7月31日。

1.4 统计学处理

查阅病历，整理数据，将病历资料量化赋值变成数据资料，采用 SPSS 22.0软件系统进行数据分析，不同的组别对比采用χ2检验，无进展生存时间采用Kaplan-Merier法分析，并进行 Log-rank检验，所有数据均以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床特征

45例晚期乳腺癌患者均为女性，年龄分布为40岁以下9例，41～60岁27例，61岁以上9例；绝经前20例，绝经后25例；初治晚期乳腺癌8例，复发转移37例；转移部位：胸壁6例，骨转移9例，同侧腋窝淋巴结转移16例，锁骨上淋巴结转移10例，肺转移24例，肝转移10例，脑转移6例。

2.2 病理特征

45例晚期乳腺癌中Luminal A型4例，Luminal B(HER-2阴性)17例，Luminal B(HER-2阳性)10例，Her-2过表达6例，三阴性8例。免疫组化情况：ER阳性26例，PR阳性16例，人表皮生长因子受体-2(Her-2)阳性16例，Ki67>20% 24例。

37例复发转移的晚期乳腺癌患者初治时全部行手术治疗(乳腺癌改良根治术)并行病理检查，复发后，其中的23例重新取病理，对转移灶进行免疫组化分析，与初治时进行对比，HER-2状态、ER/PR表达、Ki-67表达、分子分型，差异不具有统计学意义(P>0.05)。见表 1。

2.3 治疗情况

45例晚期乳腺癌，Luminal A型中2例行内分泌治疗，2例内脏转移(肺、骨、肝均有转移)广泛，疾病进展迅速，且有内脏危象(肝、肺功能差)行化疗；8例三阴性晚期乳腺癌行化疗；Her-2阳性中2例行靶向治疗，4例行靶向治疗联合化疗；10例Luminal B(HER-2阳性)型行靶向联合内分泌治疗；17例Luminal B(HER-2阴性)型行内分泌治疗；2例行姑息性乳腺癌切除术；32例局部和区域复发、骨转移患者行放疗；9例骨转移患者给予双膦酸盐治疗。

2.4 生存情况

随访45例患者，截止至2019年7月31日，中位PFS(无进展生存期)为14.5个月，其中40岁以下患者中位PFS为22个月，41～60岁患者中位PFS为14个月，61岁以上患者中位PFS为9个月。3种不同年龄分布患者的PFS差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

LuminalA型的中位PFS为15个月，LuminalB(HER-2阴性)的中位PFS为13个月，LuminalB(HER-2阳性)的中位PFS为22个月，Her-2过表达的中位PFS为13.5个月，三阴性的中位PFS为11个月。各分子亚型的PFS差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表1 患者复发时的病理结果与初诊时的比较

表2 不同年龄分布的患者预后分析

注：Log-Rank (Mantel-Cox)：χ2=16.678，P=0.000。

3 讨 论

晚期乳腺癌包括初治晚期和复发转移的乳腺癌，是不可治愈的，治疗的目的是使病人能够较好的生存，拥有较高的生活质量。随着复发次数增加，晚期乳腺癌预后也会越来越差，由于伴有更多的基础疾病，对治疗的耐受程度降低。与此同时，患者本人及家属对预期寿命和生活质量要求的降低，从而在对待治疗的依从性降低，这些共同决定了晚期乳腺癌患者PFS的缩短，预后较差，所以治疗中应综合考虑肿瘤本身(分子分型、转移部位等)、患者机体状态(年龄、月经状况)及现有治疗手段等多种因素[6]。

表3 45例不同分子分型乳腺癌患者的预后分析

注：Log-Rank (Mantel-Cox)：χ2=8.618，P=0.071。

乳腺癌在各个年龄阶段均可能发病，收集的45例患者复发的年龄高峰为40～60岁之间，这与刘俊彦等[7]报道的相近。40岁以下的预后与其他两组相比较好，且3种不同年龄分布患者的无进展生存时间差异明显，差异有统计学意义(P<0.05)。考虑原因可能于青年患者治疗意识较强，对肿瘤的认识全面，对治疗积极配合，因此能够尽早发现肿瘤转移，并进行规范化治疗，因此预后与其他年龄组相比较好，也可能是青年患者相对其他组患者身体状态较好，合并症少，对药物的耐受情况强，治疗更规范。

乳腺癌根据ER、PR、Her-2、ki-67表达情况分为不同的分子亚型，临床上根据分子分型选择不同的治疗方案。有报道称20%～30%的早期乳腺癌患者术后会出现复发或转移[8]，复发或转移部位的ER、PR、Her-2表达情况与原发灶相比发生改变[9-10]。45例患者中，有23例转移后重新取得病理，对转移灶进行免疫组化分析，与初治时进行对比，病理参数虽然存在差异，但差异不具有统计学意义(P>0.05)。所以，对转移部位进行再次病理活检，明确受体表达状态，从而选择更加适合晚期乳腺癌患者的个体化治疗方案尤为重要[11]。分子分型是影响乳腺癌患者预后的一个重要因素，不同分子分型乳腺癌患者的预后也显著不同[12]。Kennecke等[13]研究结果表明，Luminal B(HER-2阳性)型和Her-2过表达型对比Luminal A和Luminal B(HER-2阴性)型，中位生存期较短，从而表明Her-2的过度表达是不利因素，而Luminal A和Luminal B(HER-2阴性)型相对乳腺癌其他分子分型来说预后相对较好。45例患者中Luminal B(HER-2阳性)型的中位PFS为22个月，优于Luminal A型15个月和Luminal B(HER-2阴性)的13个月，与Kennecke等研究结果不符，可能的原因为抗Her-2靶向治疗药物的进一步普及，更多患者得到受益。

晚期乳腺癌的治疗是一个复杂的过程，激素受体阳性或者激素状态不明的患者，其转移病灶若进展缓慢，在尚未危及生命的情况下，内分泌治疗为主。一旦出现广泛内脏转移或中枢神经系统侵犯者，临床症状常较重，需要起效较快的治疗方法，及时地缓解患者的痛苦，在这种情况下，最佳的治疗模式为化疗[14],当患者获得一定治疗疗效后，可继续使用内分泌药物维持化疗给患者带来的受益，有报道称后续的内分泌治疗既可提高无病生存率，也可以提高总生存时间[14]。Her-2阳性患者，仍将化疗和曲妥珠单抗的结合作为治疗标准。尽管曲妥珠单抗单药治疗Her-2阳性晚期乳腺癌有一定的疗效，但曲妥珠单抗与多种化疗药物具有协同增效作用，联合化疗效果更好[6]。晚期乳腺癌在治疗有效后停止进一步治疗易发生进展，因此维持治疗尤为重要[15]。晚期乳腺癌经治疗稳定后，按照慢性病进行管理，以获得更长的生存和更高的生活质量。