安息香的绿色合成及其工艺研究*

王宇浩 董一凤 彭颖颖 曲哲哲 陈 丽 李福荣

山东第一医科大学(山东省医学科学院)，山东 泰安 271016

安息香，一种重要的药物中间体，在药物合成过程中起着至关重要的作用，尤其是在合成抗癫痫药物苯妥英钠中[1]。安息香还可以进一步的氧化，得到高分子固化光敏剂和药物合成中广泛使用的药物中间体苯偶酰[2-4]。苯偶酰在有机合成、生物医药方面有着重要作用[5]。除此之外，该反应可制备多微孔有机聚合材料[6]。安息香目前合成方法主要以安息香缩合反应制备，最初以氰化物作为催化剂，但因其毒性大，后被维生素B1所替代。由于生物催化剂维生素B1价格昂贵，并且产率低下，故使用范围受到限制。目前多个研究小组对安息香缩合反应进行改进，有的研究小组采用碳酸钠溶液代替氢氧化钠溶液调节pH，防止维生素B1的噻唑环开环失效[7]；还有小组采用超声法进行反应，使反应更加完全[8]；除此之外，还有研究小组探讨了微波辐射下4种咪唑类离子液体催化不同取代基芳香醛的安息香缩合反应，并对反应条件进行了优化[9]；根据安息香缩合反应的影响因素，有的团队通过对反应时间、反应温度、pH、反应物的投入方式进行改进与探讨[10]。随着相转移催化剂[11]的兴起，我们采用加入相转移催化剂PEG-400作为催化剂。相转移催化剂具有催化活性高，易于分离，损失小，反应物与底物更易融合，价格便宜等优点。除此之外，我们设计了正交试验，探讨回流时间、PEG-400的量、维生素B1的量及温度对反应的影响，确定安息香高产率下的合适条件。

本实验在传统的安息香缩合反应的基础上进行改进，遵循绿色化学[12-13]、原子经济性[14]，使得药物合成中损失降低，产率升高，实现低耗高效。

1 材料和方法

1.1 实验仪器与试剂

实验中主要采用的仪器见表1。

表1 实验中采用的主要仪器

实验中主要采用的试剂见表2。

表2 实验中主要采用的试剂

1.2 方法

1.2.1相转移催化剂PEG-400对安息香产率的影响

反应方程式：

(PEG-400作为相转移催化剂)

1.2.1.1不加相转移催化剂 向250.0 mL四口烧瓶中加入维生素B18.0 g，蒸馏水30.0 mL，95%乙醇60.0 mL，搅拌至溶解，此时溶液变透明，冰水冷浴降温至5.0℃左右。将新鲜配置的10%氢氧化钠溶液放入冰水中冷浴备用，持续电动搅拌，并在冰水浴搅拌条件下滴加冷的新鲜配置的10%氢氧化钠水溶液，缓慢调节pH至8.0～9.0，溶液由透明变成浅黄色，去掉冰水浴，量取苯甲醛25.0 mL，加入反应混合物中。将四口烧瓶外壁的水擦干，加上电热套进行加热，使温度加热至75℃，在反应过程中，每隔15 min检测1次pH值，用新制的10%NaOH溶液调节pH始终保持在8.0～9.0，溶液中会产生大量的沉淀，溶液由透明变为橙黄色，反应2.0 h，将电热套移去，自然降温5～10 min，然后冰水浴冷却至5℃左右。关闭搅拌器，使溶液静置，待溶液中析出大量的结晶，进行减压抽滤，用95%乙醇洗涤1～2次，使晶体由黄色变为白色，自然晾干，称重，计算产率。

1.2.1.2加相转移催化剂 在1.2.1.1步骤的基础上，加入苯甲醛后，再加入相转移催化剂，观察产率。

1.2.2安息香制备单因素的考察

1.2.2.1回流时间对安息香合成的影响 在装好搅拌器、温度计、冷凝管的3个250.0 mL四口瓶中分别加入维生素B18.0 g，加水30.0 mL，95%乙醇60.0 mL，冷浴并开动搅拌，调节pH至8.0～9.0，溶液为浅黄色，加入苯甲醛25.0 mL，PEG-400 3.2 g并开始加热到75℃，调节pH始终保持在8.0～9.0，三组分别保持回流1.0 h，1.5 h，2.0 h，自然放置10 min，冰水浴降温，抽滤，洗涤自然晾干，称重计算产率。

1.2.2.2温度对安息香合成的影响 在装好搅拌器、温度计、冷凝管的3个250.0 mL四口瓶中分别加入维生素B18.0 g，加水30.0 mL，95%乙醇60.0 mL，冷浴并开动搅拌，调节pH至8.0～9.0，溶液为浅黄色，加入苯甲醛25.0 mL，PEG-400 3.2 g，3组分别加热到65℃，75℃，85℃，调节pH始终保持在8.0～9.0，保持回流1.5 h，自然放置10 min，冰水浴降温，抽滤，洗涤自然晾干，称重计算产率。

1.2.2.3维生素B1的量对安息香合成的影响 在装好搅拌器、温度计、冷凝管的3个250.0 mL四口瓶中分别加入维生素B16.0 g，8.0 g，10.0 g，加水30.0 mL，95%乙醇60.0 mL，冷浴并开动搅拌，调节pH至8.0～9.0，溶液为浅黄色，加入苯甲醛25.0 mL，PEG-400 3.2 g并开始加热到75℃，调节pH始终保持在8.0～9.0，3组分别保持回流1.5 h，自然放置10 min，冰水浴降温，抽滤，洗涤自然晾干，称重计算产率。

1.2.2.4PEG-400的量对安息香合成的影响 在装好搅拌器、温度计、冷凝管的3个250.0 mL四口瓶中分别加入维生素B18.0 g，加水30.0 mL，95%乙醇60.0 mL，冷浴并开动搅拌，调节pH至8.0～9.0，溶液为浅黄色，加入苯甲醛25.0 mL，分别加入PEG-400 1.2 、3.2 、5.2 g，加热到75℃，调节pH始终保持在8.0～9.0，3组分别保持回流1.5 h，自然放置10 min，冰水浴降温，抽滤，洗涤自然晾干，称重计算产率。

1.2.3安息香合成的正交设计

1.2.3.1绘制因素位级表 根据影响因素，确定为四因素三水平正交，如表3所示。

表3 位级因素表

1.2.3.2设计正交表方案 设计的正交表如表4。

表4 正交设计表

2 结果与讨论

2.1 结果

2.1.1相转移催化剂PEG-400加入对安息香产率的影响 加入相转移催化剂可以有效的提高安息香的产率，具体见表5。

表5 相转移催化剂PEG-400加入对安息香产率的影响

2.1.2单因素的影响

2.1.2.1回流时间的影响 25 mL苯甲醛合成安息香，回流时间为1.0 h，1.5 h，2.0 h时所合成的质量及产率见表6。产物通过显微熔点测定仪进行测定，得到其熔点为133～136℃，与苯偶酰的理论熔点(135～137℃)相吻合，且纯度较高。

表6 回流时间对安息香产率及熔点影响的结果

由表6可知，该反应有最适反应时间，为1.5 h。

2.1.2.2反应温度的影响 25 mL苯甲醛合成安息香，反应温度为65℃，75℃，85℃时所合成的质量及产率见表7。产物通过显微熔点测定仪进行测定，确定为安息香，且纯度较高。

表7 反应温度对安息香产率及熔点影响的结果

由表7可知，该反应有最适反应温度，为75℃。

2.1.2.3维生素B1的影响 25 mL苯甲醛合成安息香，维生素B1为6.0 g，8.0 g，10.0 g，3组实验所合成的质量及产率见表8。产物通过显微熔点测定仪进行测定，确定为安息香，且纯度较高。

表8 维生素B1的量对安息香产率及熔点影响的结果

由表8可知，该反应有最适维生素B1的量，为8.0 g。

2.1.2.4PEG-400的影响 25 mL苯甲醛合成安息香，PEG-400的量为1.2 g，3.2 g，5.2 g时所合成的质量及产率见表9。产物通过显微熔点测定仪进行测定，确定为安息香，且纯度较高。

表9 PEG-400的量对安息香产率及熔点影响的结果

由表9可知，该反应有最适PEG-400的量，为5.2 g。

2.1.3正交结果

如表10所示，直接根据产量的大小确定出反应的最佳条件为：维生素B18.0 g，回流时间2.0 h，PEG-400用量3.2 g，反应温度为75℃。由极差得到影响因素大小为：回流时间>反应温度>维生素B1的量>PEG-400的量。根据位级和确定最佳反应条件为：维生素B1为10.0 g水平，回流时间为2 h水平，PEG-400用量为3.2 g水平，反应温度为75℃水平。

表10 正交试验结果

2.2 讨论

安息香缩合反应为一个经典反应，广泛用于药物中间体的合成过程中，但是由于所用的催化剂维生素B1价格昂贵，所以该反应应用受到限制。由于相转移催化剂可以使不能融合的两相融合更加紧密，故考虑添加相转移催化剂应用于该反应过程中，从而提高安息香的产率，并减少维生素B1的用量，达到经济化学的要求。

此外，安息香冷却结晶过程中，其晶型的变化与冷却时结晶状态有关。若在冷却过程中关闭电动搅拌装置，静置冰水中进行水浴，最后经抽滤洗涤后所得的安息香成针状结晶，针长成棱柱形，质地稀松。而当安息香冷却结晶过程中，未关闭电动搅拌装置，保持转动状态下进行冰水中水浴，最后经抽滤洗涤后所得的安息香多成粉末状，少有短细的棱柱形晶型，质地厚实紧密。

该试验表明，使用相转移催化剂可以有效减少维生素B1的用量，并提高安息香的产率，为进一步确定反应条件及其优化奠定了基础。

3 结 论

采用相转移催化剂可以有效提高安息香的产率，减少维生素B1的用量。该反应最佳工艺条件为：维生素B110.0 g，回流时间2 h，PEG-400用量3.2 g，反应温度为75℃。