原发性纤毛运动障碍研究进展*

徐 丽 周 璇 周 敏

1.山东第一医科大学(山东省医学科学院)，山东 泰安 271016; 2. 上海市第六人民医院金山分院，上海 201500

原发性纤毛运动障碍(primary ciliary dyskinesia，PCD)是由纤毛结构缺陷导致的一种疾病，属常染色体隐性遗传病。目前，有文献报道X染色体上的视网膜色素变性GTP酶调节因子(RPGR)基因也可导致PCD[1]。患者在胚胎内脏发生转位时期，由于纤毛运动功能异常，不能发挥使内脏正常右侧转位的功能，所以接近50%的PCD患者有内脏转位，称为卡塔格奈(Kartagener)综合征。PCD的患病率约为1∶15 000～35 000,Kartagener综合征为1∶30 000～1∶60 000。PCD从婴幼儿到成年人均可发病，常见于学龄儿童及青年，与性别、地域、种族无关，但在近亲结婚时PCD有高发的现象[2]。本文就PCD的研究进展进行综述。

1 命名起源

1904年，Siewert首次报告了1例支气管扩张伴内脏反位的病例；1933年，Kartagener报道4例具有全内脏转位、支气管扩张、副鼻窦炎三联征的病例，因此以其名字命名，但病因一直不明确[3]。1975年，Pedersen等在1例不育男性中首先发现，并揭示了导致其不育的原因是精子不动并伴有超微结构异常；1976年，Afzelius等对4例精子不动的患者进行研究，发现其中3例合并支气管炎和鼻窦炎，且在电子显微镜下证实其纤毛均具有超微结构缺陷[4]。1977年，Eliasson等进一步研究发现，具有先天性纤毛异常的患者不一定具有包括内脏反位在内的三联征，故将Kartagener综合征更名为“不动纤毛综合征(immotile cilia syndrome，ICS)”，故Kartagener综合征是PCD中的1个亚型，当PCD同时伴有内脏异位时称为Kartagener综合征，并指出约50%的ICS患者可有内脏反位。研究显示，纤毛不同超微结构的缺陷可导致不同的功能缺陷。由于这类有超微结构缺陷的纤毛不总是表现为不能活动，例如，1990年Rutland等报道了1例患者纤毛形态正常，但临近的纤毛都是随机排列而不是有序排列，结果使粘膜表面不能有效的排除粘液而导致支气管扩张的发生[5]，故ICS这一病名仍欠贴切。随着研究逐渐深入，已经认识到，该病在具有血缘关系的人群中发病上升，故对这种纤毛运动障碍的家族模式进行遗传学研究，建议将这类先天疾患称为“纤毛运动障碍综合征(dyskinetic cilia syndrome，DCS)”或“原发性纤毛运动障碍(PCD)”；目前，PCD或DCS已被国外文献广为使用。

2 发病机制及临床表现

纤毛上皮广泛分布于人体上下呼吸道、耳咽管、脑、脊髓的室管膜以及输卵管处，精子尾部是一种特殊的纤毛。有200多种蛋白和多肽参与了纤毛的形成和构造，每根纤毛的结构都是特有的，纤毛的中心是轴丝，由长的微管组成，微管的结构有单体、二聚体、三聚体3种形式。中央有一对典型的单体微管，周围围绕着9对二聚体，以圆桶状环绕中心两个独立的中心微管，即9+2模式，整个结构被浆膜包绕。微管单位被3种结构连接起来：(1)连接蛋白，是连接相邻微管的弹性桥带，起到稳定轴丝使其保持为一整体的作用；(2)动力蛋白臂，动力蛋白臂重链具有ATP酶活性，通过水解ATP，导致微管对间相对的滑动，并使受连接蛋白链限制的滑动转变成纤毛的摆动；(3)放射辐(spokes)，可以改变外周微管对与中心鞘之间的距离，从而可防止轴丝过度弯曲并与连接蛋白链协同将微管的滑动转变成纤毛的弯曲。由于轴丝结构比较复杂，其中任何一处发生异常便可引起功能障碍。归纳起来有以下几类情况可造成纤毛不动综合征：(1)动力蛋白臂异常[6]：这是纤毛不动综合征最常见的病理改变，其可以是无内臂或外臂，也可以是二臂均无；(2)放射辐异常：无放射辐[7]；(3)中心微管异常：缺失中心微管，或缺失中心鞘管[8]；(4)缺失微管连接蛋白，轴丝缺失、纤毛缺失或延长、纤毛随机排列等。另外，正常纤毛超微结构的研究并不能排除PCD[9]，还有一些病理改变在该综合征也可看到，如复合纤毛、软弱纤毛等，但这可能是该综合征非特异性的表现，因为这些改变在有些气道炎症中也可看到。粘膜纤毛运动、咳嗽和肺泡清除与气道的粘液及其脱屑的清除有关，从喉至第16级支气管分支的气道上皮的清除大多依赖纤毛的运动，上呼吸道的鼻窦和鼻腔也存在相似的清除机制。

气道黏液纤毛清除缺陷可以导致复发性鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉、支气管炎及肺炎，以致支气管扩张。支气管扩张多发生在中叶和下叶，且与年龄相关，有50%的儿童在8岁的时候有支气管扩张，在成人中几乎普遍存在。中耳及咽鼓管纤毛功能障碍将导致反复化脓性中耳炎、鼓膜穿孔和听力丧失。脑、脊髓室膜的纤毛功能障碍可引起脑积水等。在胚胎形成时期，正常纤毛功能的缺失引起随机器官旋转，导致全内脏或者部分内脏转位。有报道称该综合征常和其他先天性畸形同时存在，最多见的是先天性心脏病、腭裂、双侧颈肋、肛门闭锁、尿道下裂和复肾，其他尚有膜状瞳孔、智力障碍、嗅觉缺损、小肠扭转不良、下腔静脉肝下段缺如、多脾等。男性患者精子计数可以正常，但仅有0～30%的精子有动力，导致不育。由于输卵管纤毛功能障碍，女性的PCD患者也经常出现不孕[10]。

3 诊断

临床检查联合纤毛功能和结构检查对诊断PCD有高度精确性。由于在纤毛的发生、结构、功能或组织方面的各种缺陷，目前并没有一个单独的测试可以捕获所有的PCD缺陷，因此检查的阳性率越高，越支持PCD的诊断。目前的诊断方法有：①电镜检查：可见纤毛数目及结构异常，主要结构异常包括动力臂缺失、微管转位、中央鞘缺失、纤毛方向障碍等；②纤毛运动分析：量化测定纤毛摆动频率预计观察纤毛运动的摆动方式；③粘液纤毛转运功能检查：包括糖精筛查试验、放射性气溶胶吸入肺扫描、纤支镜结合γ照相技术测定支气管粘液转运速度；④肺功能检查：早期正常，年长儿或成人可出现中至重度的阻塞性通气功能障碍，亦存在阻塞性和限制性混合性异常；⑤基因检查：已知的与纤毛结构或功能相关的基因包括DNA1、DNAI2、DNAH5、DNAH11、KTU、TXNDC3、RSPH9、RSPH4A；⑥其它检查：包括呼出气一氧化氮测定等。

虽然目前可采用按年龄推荐的PCD诊断标准(Genetic Disorders of Mucociliary Clearance Consortium)[11]，但仍缺乏“金标准”的测试方法，因此，其诊断主要靠综合结果而定，但却鲜有研究对这些方法的准确性进行评估。为此，来自英国南安普顿大学医院NHS信托基金会原发性纤毛运动障碍中心的Haarman医生等进行了一项前瞻性研究，评估了不同检查方法在诊断PCD时的准确程度。该研究纳入了转诊至研究者所在诊所进行PCD 诊断的654例患者，分别评估了单个和组合检查策略对于PCD诊断的敏感性和特异性。该研究的结果显示，通过联合检查的方法进行PCD诊断，具有高度的准确性。单用高速视频显微镜分析(HSVMA)，也有良好的准确性，但评估者需具有丰富的专业知识，且常常需要进行反复的采样或细胞培养。单用电镜，具有很好的特异性。鼻腔内一氧化氮测定与HSVMA 联合应用，可以减少患者不必要的检查[12]。

4 治疗

PCD治疗的目标是阻止疾病恶化,减缓肺部疾病的进展。其治疗主要包括清理气道、控制和预防感染、以及避免接触诱发炎性反应的介质。采用不同的技术保证气道通畅,包括人工胸部理疗,体位引流,自动引流、积极的呼吸运动。除以上方法外还有一些常用的设备可以帮助患者排出痰液，包括呼吸机的呼气末正压和机械排痰设备。呼气末正压在呼气时给气道一个持续的压力促进痰液排出。但并没有明确的证据表明呼气末正压与其他形式的物理治疗是否有积极作用。机械排痰设备包括连在机器上的充气背心，在胸腔外产生不同强度的震动频率从而传送到气道以促进咳嗽和排痰。尽管对于不同的技术缺乏理论依据，但不管选择什么方法治疗，仍然推荐物理治疗，可以改善呼吸道肌肉力量和维护肺部健康。据报道,有79%的PCD患者活动受限,每周大约50%的患者活动少于3小时,从而表明PCD患者不够活跃。优先进行气道清理运动对于增强黏膜纤毛的清除有重大意义并且要比支气管舒张剂更有效[13]。相对于正常人，PCD患者的峰值摄氧量明显要低。雾化吸入是一种常见的治疗，可帮助湿润和稀释粘稠的气道分泌物，从而促进气道清除，吸入高渗盐水用于增强黏膜纤毛的清除[14]。

人类重组脱氧核糖核酸酶通过裂解细胞外DNA来减少DNA的聚集从而减少痰液粘度，吸入脱氧核糖核酸酶可以提高囊性纤维化患者的1秒用力呼气容积，可获得临床效益，并且医生建议在临床实践中加入此治疗[15]。现在还没有对PCD患者吸入脱氧核糖核酸酶的建议，对于PCD患者的疗效仍然需要大量的研究[16]。甘露醇能够影响纤毛清除并被应用于支气管扩张患者[17]，在非囊性纤维化的支气管扩张患者中，12个月持续每天2次吸入甘露醇400 mg虽然没有减轻疾病恶化，却提高了生活质量[18]。这些发现暗示可以将吸入甘露醇实验建议给PCD患者，但尚缺乏持续吸入甘露醇对PCD影响的证据。

所有PCD患者每年应进行常规临床肺功能以及口腔及痰液的检测2到4次。在感染加重时应积极应用抗生素治疗[19-20]。呼吸道症状如咳嗽及痰液变化，呼吸或者是一秒用力呼吸量都可以作为PCD患者呼吸恶化的标志，较轻的发作需要口服用药，较重的需静脉注射及住院治疗，根据囊性纤维化及非囊性纤维化支气管扩张的治疗，建议对PCD患者进行14～21天的抗生素治疗。抗生素的选择需根据痰培养的结果，优先选择大环内酯类，因为其需要较低的浓度杀死感染的细菌，同时大环内酯类也有全身免疫调节的作用[21]。随机、双盲以及安慰剂对照研究显示，非囊性纤维化及PCD患者应用6～12个月阿奇霉素或者红霉素能够明显降低肺功能的恶化，对PCD患者有治疗作用[22-24]。规律口服或者吸入抗生素可能是重度患者的一个选择[25]。当肺疾病扩散或者药物治疗并不能控制支气管扩张及其并发症的时候考虑手术切除病变组织，甚至肺移植[26]。在PCD患者中，复发性或持续性中耳炎可能引起慢性中耳炎和听力损失,导致频繁的使用抗生素甚至进行耳朵手术，而鼓膜置管位置会导致慢性耳漏和感染的风险增加，因此是否可以改善听力损失是有争议的[27]；难治性鼻窦疾病患者可能受益于内窥镜鼻窦手术[28]。所有的慢性呼吸道疾病都应该预防感染，避免吸烟及被动吸烟，PCD患者更应注意。儿童及成人PCD患者感染肺炎球菌的风险加大，因此需要提前注射疫苗加以预防[29]。在未来，通过对PCD的遗传及表型的了解，有望产生一种新型治疗策略，最近有学者通过研究提出基因编辑治疗PCD，他们通过修复患病细胞中DNAH11基因的功能来替代突变了的不活跃的序列[30]。