阴道镜印象与宫颈组织活检病理升级的相关因素分析

蔡如玉, 欧阳程欣, 王莉菲, 张立杰

暨南大学第二临床医学院、深圳市人民医院妇科(广东深圳 518020)

在我国女性生殖系统恶性肿瘤中，宫颈癌的发病率和病死率居于首位[1]，随着宫颈癌筛查的推广，越来越多的癌前病变被发现。在宫颈癌及癌前病变的早诊早治中，阴道镜起着不可替代的作用。但据统计阴道镜检查的假阴性率(遗漏高级别病变或浸润癌的比例)为13%～69%[2]。本研究对深圳市人民医院妇科宫颈病门诊行阴道镜检查并行宫颈活检诊断为高度鳞状上皮内病变(HSIL)或癌(HSIL+)的320例患者资料进行回顾性分析，旨在探讨阴道镜印象与宫颈活检组织病理学诊断升级情况，并分析其影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2018年8月至2019年7月在深圳市人民医院妇科宫颈病门诊行阴道镜检查并行宫颈活检和(或)宫颈管搔刮术，组织病理结果为HSIL及HSIL+的患者320例(已剔除资料不全病例)。回顾其细胞学筛查、高危型HPV(HR-HPV)检测、既往宫颈手术史、转化区类型、阴道镜印象、阴道镜下宫颈活检组织病理结果并进行统计分析。患者年龄19～74岁，平均43岁；孕次0～9次，平均3.2次；产次0～7次，平均1.5次，性伴侣1～8个，平均1.4个。

1.2 阴道镜检查及宫颈活检 阴道镜检查采用电子阴道镜系统(型号：金科威SLC-3000)，参照2011年国际子宫颈病理与阴道镜联盟(IFCPC)的阴道镜术语及2017年美国阴道镜与子宫颈病理学会(ASCCP)阴道镜检查的标准术语进行阴道镜下统一评估、图像描述和得出阴道镜印象。对于阴道镜下有异常所见的患者，在病变最严重的部位行多点活检；对于宫颈鳞柱交接不完全可见或不可见、病变向宫颈管内延伸者使用宫颈管扩张器辅助检查，必要时行宫颈管搔刮术。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件,计数资料以例数和百分率表示，组间比较采用2检验或Fisher确切概率法，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 阴道镜检查前的初筛结果 320例宫颈活检组织病理诊断HSIL+患者中，HR-HPV阳性率为97.2%(311/320)，其中16/18型占50.3%(161/320)。9例HR-HPV阴性者中3例为宫颈鳞癌，2例为宫颈腺癌，1例为转移癌，细胞学为不能明确意义的非典型鳞状细胞(ASCUS)或以上。细胞学阳性率73.1%(234/320)。HR-HPV阳性率显著高于细胞学阳性率，两者比较，差异有统计学意义(2=73.29，P<0.001)。102例宫颈活检组织病理学升级患者中，HR-HPV阳性率为98.0%(100/102)，其中16/18型占36.3%(37/102)。细胞学阳性率54.9%(56/102)，4例活检病理诊断升级为腺癌患者中2例细胞学阴性，占50%。HR-HPV阳性率显著高于细胞学阳性率，两者比较，差异有统计学意义(2=55.98，P<0.001)。

2.2 单因素分析 将可能影响阴道镜印象的因素，包括细胞学检查结果、HR-HPV分型、年龄、宫颈手术史(锥切术、消融治疗等)、转化区类型进行2检验或Fisher确切概率法检验，结果显示细胞学检查结果、HPV分型与病理升级为HSIL+明显相关(P<0.05)。年龄(<50岁或≥50岁)、宫颈手术史、转化区类型与组织病理诊断升级无显著相关性(P>0.05)。见表1。

3 讨论

宫颈癌是可以通过筛查来达到预防和早期治疗的疾病。阴道镜通过对特征性病变图像进行识别以判读病变程度，作出初步诊断即阴道镜印象。阴道镜检查是宫颈癌三阶梯筛查中最重要的一个环节。但由于阴道镜印象的主观性和不精确性，研究发现单独阴道镜检查可能漏诊近1/3的HSIL[3-4]，因此必须对所有潜在病变进行活检，以明确最严重病变的组织病理学诊断。目前认为阴道镜应被视为一种风险评估工具，用于指导随后的活检、治疗和随访的管理[2]。

通过宫颈细胞学筛查和(或)HR-HPV检测能早期发现宫颈癌前病变，可大幅度降低宫颈癌的发病率和病死率。由于广泛实施宫颈癌筛查，美国宫颈癌的死亡人数稳步下降。然而宫颈细胞学筛查的主观性强，过度依赖病理医师的经验，敏感性不足(60%～80%)，有一定的漏诊率，而特异性高(90%以上)。HR-HPV检测敏感性高，有利于弥补细胞学检查灵敏度较低的不足。2012 年ASCCP指南将HPV 联合细胞学检查作为30 岁以上妇女的最佳筛查策略[5]。黄爱娟等[6]的研究结果显示阴道镜活检后病理诊断为CINⅡ的137例患者中，细胞学阳性率为69.3%，HR-HPV阳性率98.5%，提示对于高级别子宫颈病变(包括CINⅡ及以上病变)而言，HR-HPV检测的敏感度显著高于细胞学检查。尽管不推荐HR-HPV检测应用于30岁以下女性的子宫颈癌筛查[7]；Huh等[8]的研究发现，近30%的CIN3+发生在25～29岁，其中细胞学阴性者占一半以上。据此，美国食品和药品管理局(FDA)批准HPV检测可应用于25岁及以上女性。考虑到妇科门诊面对的大部分是有主诉症状的患者或者外院筛查某一项有异常而转诊的患者，且目前国内细胞学检查及判读的质量良莠不齐，深圳市人民医院妇科宫颈病门诊十余年以来，一直采用宫颈细胞学检测加HR-HPV检测的联合筛查方法，所有阴道镜检查患者除非临床怀疑宫颈浸润癌者，检查前均要求完善宫颈细胞学筛查和HR-HPV检测，有利于患者风险的全面评估及后续的随访。本研究显示高度病变及以上患者中宫颈细胞学筛查结果正常占26.9%，HR-HPV阳性率为97.2%，9例HR-HPV阴性患者中3例为宫颈鳞癌，2例为腺癌，1例为转移癌，而细胞学为ASCUS或以上，彰显了联合筛查的优点。而阴道镜检查后宫颈活检组织病理诊断升级患者中宫颈细胞学筛查正常为46例，占45.1%(46/102)，但HR-HPV均阳性，且HPV16和(或)18型阳性者有21例，占45.7%(21/46)；其中年龄≤30岁的患者19例，占41.3%(19/46)。因体检宫颈癌筛查结果异常而转诊阴道镜检查发现高度病变及以上的有156例，其中仅HR-HPV阳性而宫颈细胞学筛查正常占30.8%(48/156)。提示联合筛查可提高宫颈高度病变及癌患者的检出率。本研究结果显示LCT检查结果为NILM、ASCUS、LSIL较ASC-H或HSIL或AGC组织病理诊断升级率高，提示宫颈细胞学筛查结果可影响操作者对病变程度的评估。本研究结果还显示在本研究人群中组织病理诊断HSIL+患者中，HPV52/58型阳性(16/18型阴性)检出率仅次于16/18型，且组织病理升级率高达47.7%，提醒阴道镜检查时重视HPV52/58型阳性患者，以免遗漏高度病变。

表1 宫颈活检组织病理诊断升级的单因素分析结果

注：LCT:液基细胞学检查；NILM:未见上皮内病变细胞或恶性细胞；LSIL:低度鳞状上皮内病变；ASC-H:非典型鳞状细胞-不能除外高度鳞状上皮内病变；AGC:非典型腺细胞

研究表明阴道镜检查的敏感度只有53.6%～69.9%，且重复性差[2]。本研究的统计结果显示阴道镜印象对高级别病变及癌的的敏感度约为65%。为提高阴道镜检查的准确性及可重复性，2017年ASCCP发布了阴道镜标准化ASCCP术语。阴道镜下在可疑病变部位活检送组织病理学检查是对病变风险的再次评估，结合细胞学和HPV结果有助于对病变风险的进一步判断。研究表明，宫颈单点活检可导致40%以上的癌前病变漏诊，宫颈多点活检可提高癌前病变检出的敏感度[9]。

对于患高度病变风险不同的女性，阴道镜检查策略也应有所不同。2017年ASCCP提出基于风险分层的阴道镜检查。本研究遵循术前评估、术中评估及风险分层、多点活检、适时行宫颈管搔刮的原则，结果显示阴道镜印象正常或低级别病变而活检结果升级为高级别病变及癌的占31.9%(102/320)。若未进行多点活检，可能遗漏近1/3的高级别患者。

阴道镜不能识别病变的可能原因主要有如下几方面：(1)阴道镜下不能准确识别转化区或鳞柱交接部分或完全不可见时、病变位于宫颈管内时，均可导致阴道镜无法精确评估病变程度。有资料表明，满意的阴道镜下活检后子宫颈癌的漏诊率为5.3%，不满意的阴道镜下活检后子宫颈癌的漏诊率为23.0%。而本研究结果显示转化区类型与活检组织病理升级无显著相关性，但数据显示2型转化区患者比例约占1/2(156/320),考虑与研究人群有剖宫产手术史因而鳞柱交接不完全可见比例增加有关，且2型转化区的判断主观性强，阴道镜遗漏高级别病变比率相对较高(35.9%)。对于宫颈锥切术后患者，手术瘢痕形成及宫颈外口、宫颈管粘连均影响转化区的识别及可见性，为后续的追踪、随访造成困难，也是阴道镜印象准确率低的原因之一。研究显示宫颈低级别病变中的CINⅠ患者中，65%的病变可自行消退，20%的病变持续存在，只有15%的病变进展，遂建议CINⅠ患者随访观察，除外有行诊断性LEEP的情况如：活检前细胞学检查是高度病变，与活检结果不一致，经病理科行细胞学再次核实仍为高度病变者，提示病变可能位于宫颈管深部，应该做诊断性锥切。如果CINⅠ持续2～3年，也是做诊断性LEEP的指征。对CINⅡ行P16分流，以减少对于LSIL(CINⅡ、P16阴性)者行LEEP术而造成过度治疗。(2)围绝经或绝经后患者宫颈病变上皮较薄、细胞核密度较低时，可增加阴道镜检查的假阴性率及印象的降级。尤其绝经后患者雌激素水平低下，宫颈上皮薄、易受损出血，影响阴道镜下病变部位的识别及严重程度的评判，我们的经验是排除患者雌激素使用的禁忌证如乳腺癌等后阴道局部涂抹雌激素软膏2周后行阴道镜检查，可明显提高阴道镜检查的准确性。(3)流行病学调查显示宫颈腺癌的发病率迅速上升。宫颈癌中腺癌的比率由既往的5%上升至现在的15%～25%。宫颈腺癌及癌前病变中细胞学异常比率仅30%。若病灶小且隐匿于宫颈管或当腺上皮病变与鳞状上皮病变共存或腺上皮病变位于鳞状上皮病变的下方时，均可造成阴道镜漏诊。临床上多点活检、宫颈管搔刮及适时行诊断性锥切可一定程度上提高宫颈腺癌的早期发现。另外，对于细胞学正常而持续HR-HPV感染的患者行阴道镜检查，可能由于病变范围非常小，难以识别。

综上所述，细胞学检查、HR-HPV检测、阴道镜检查及宫颈活检对子宫颈病变的诊治具有相辅相成的作用。宫颈癌筛查方案的选择须结合我国国情和地方具体情况[10]。阴道镜检查应被视为一种风险评估工具，用于指导随后的活检、治疗和随访的管理。