干扰素α2b给药途径对小儿病毒性肺炎疗效、T淋巴细胞亚群与血清KL-6、ICAM-1、TNF-α的影响

李 佳，王 维，宋 鹏，刘利铭，张慧玉，刘晓佳

0 引言

小儿病毒性肺炎常见病原体包括呼吸道合胞病毒、流感病毒、巨细胞病毒等，目前尚无特效疗法，以对症、抗病毒的综合治疗为主[1]。病毒性肺炎患儿多存在免疫功能紊乱与低干扰素反应，有专家提出，可应用干扰素α2b进行治疗[2]。但既往肌注给药的药物吸收率低，患儿配合度差，影响治疗效果。干扰素α2b经雾化吸入后可使药物快速到达呼吸道且局部浓度高，可留存较长时间，且与肌注给药相比不影响生物学效应[3]。研究发现，病毒性肺炎患儿因细菌毒素、病毒血症而出现肺组织炎症后，血清糖蛋白(KrebsVon den Lungen-6，KL-6)水平也会出现异常，且该指标在肺结核、特发性肺纤维化等各类肺部疾病患者中也有不同程度升高[4]。肿瘤坏死因子α(TNF-α)等炎性因子参与病毒性肺炎的发生与发展，其血清水平随病情变化而发生改变。ICAM-1多存在于肺泡上皮与毛细血管内皮，对白细胞与内皮细胞黏附有促进作用，当发生肺部损伤与肺纤维化时，可造成ICAM-1异常降低[5-6]。积极检测患儿血清KL-6、ICAM-1、TNF-α水平有助于肺炎的病情评价与疗效评价，成为临床重要观察指标。本研究探讨干扰素α2b不同给药途径治疗小儿病毒性肺炎的疗效及对T淋巴细胞亚群与血清KL-6、ICAM-1、TNF-α的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 基本资料 选择2017年3月至2019年3月本院92例病毒性肺炎患儿，按随机数表法分为雾化组与肌注组，每组46例。纳入标准：①符合《儿科学(第5版)》[7]中病毒性肺炎诊断标准：肺活检标本、下呼吸道分泌物培养分离出病毒但未检出支原体及细菌，伴随发热、呼吸频率加快、胸壁吸气性凹陷症状，胸片示肺部充气，肺叶阴影，纹理粗且模糊，部分可见斑片状肺不张甚至肺中、下野弥漫性结节性阴影；②年龄6个月～12岁；③发病至就诊时间在3 d内；④入组前1周内未应用过抗病毒药物；⑤无过敏史；⑥患儿家属签署知情同意书。排除标准：①伴肺结核等其他呼吸道疾病者；②伴心肌炎、心肌病等心源性疾病者；③伴免疫系统疾病者；④伴中枢神经受损、中毒性脑病者；⑤严重营养不良者。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究获我院伦理委员会批准。

1.2 方法 两组患儿入院时均予止咳化痰、退热、补液、抗感染等对症治疗。雾化组：给予20万IU/kg重组人干扰素α2b注射液(北京凯因科技，国药准字S20030031，1 ml∶100万IU)+ 0.9%氯化钠注射液稀释至2 ml，雾化吸入，氧流量6 L/min，15 min/次，1次/d。肌注组：肌肉注射重组人干扰素α2b注射液，20万IU/kg，1次/d。治疗期间禁用抗病毒中药、糖皮质激素类或免疫抑制剂类药物，两组治疗时间均为1周。

表1 两组患儿一般资料比较

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 于治疗1周后参照《儿科学》[7]中病毒性肺炎疗效标准评估两组患儿的治疗效果，①治愈：咳嗽、喘息、哮鸣音与胸片的肺部斑片影消失；②好转：咳嗽、喘息、哮鸣音好转，胸片的肺部斑片影减少；无效：咳嗽、喘息与肺部体征无改善或好转，胸片的肺部斑片影无减少。总有效率=(有效+治愈)/总例数×100%。

1.3.2 临床症状 分别于治疗前及治疗1 d、2 d、3 d、4 d、5 d、6 d、7 d后的临床症状，包括咳嗽、喘息、哮鸣音。①咳嗽：无症状，0分；间断咳，活动与睡眠不受影响，1分；中度咳嗽，活动与睡眠受到一定影响，2分；昼夜频咳或阵咳，活动和睡眠受到明显影响，3分。②喘息：无症状，0分；偶有发作，程度轻，1分；中度喘息，2分；喘息明显，无法平卧，活动和睡眠受到明显影响，3分。③哮鸣音：无症状，0分；偶闻或在咳嗽、深呼吸后出现哮鸣音，1分；两肺散在哮鸣音，2分；两肺满布哮鸣音，3分。临床症状总评分=咳嗽症状评分+喘息症状评分+哮鸣音症状评分。

1.3.4 血清学检测 分别于治疗前后采集患儿空腹肘静脉血3 ml，离心(3 000 r/min，15 min)后采用ELISA法测定血清KL-6、ICAM-1、TNF-α，检测试剂盒购自北京盛世中方。

1.3.5 不良反应 治疗期间观察两组患儿体征并询问患儿家属相关的异常症状，记录发热、乏力、呕吐、腹泻等，对于就诊时已存在发热、乏力等症状的患儿，以症状加重或症状消退后再次出现判定为药物所致不良反应，计算总发生率并比较。

2 结果

2.1 临床疗效 两组的整体疗效与总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患儿疗效比较[例(%)]

2.2 临床症状 治疗前，雾化组的临床症状总评分为(6.15±0.58)分，肌注组为(6.03±0.69)分，两组比较差异无统计学意义(t=0.90，P=0.37)。治疗后，两组的临床症状总评分均呈下降趋势，组内前后比较差异有统计学意义(观察组：F=57.31，P<0.05；对照组：F=44.83，P<0.05)。两组治疗1 d、2 d、3 d的临床症状总评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。雾化组治疗4 d、5 d、6 d、7 d的临床症状总评分分别降至(2.77±0.66)分、(1.73±0.49)分、(1.19±0.39)分、(0.66±0.21)分，低于肌注组的(3.14±0.72)分、(2.07±0.67)分、(1.41±0.46)分、(0.80±0.28)分，差异有统计学意义(t=2.57，P=0.02；t=2.78，P<0.01；t=2.47，P=0.02；t=2.71，P<0.01)。见图1。

图1 两组不同时间点临床症状总评分的变化趋势

2.4 血清学指标 见由表4可见，治疗前，两组血清KL-6、ICAM-1、TNF-α比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗7 d后，两组各项血清学指标均明显降低(P<0.05)。治疗后，雾化组的血清ICAM-1、TNF-α低于肌注组(P<0.05)，两组血清KL-6比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 两组患儿T淋巴细胞亚群比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

表4 两组患儿血清学指标比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

2.5 不良反应 雾化组治疗期间出现1例发热、1例乏力，肌注组出现3例发热、2例乏力、2例呕吐、1例腹泻，症状均较轻微，48 h左右自行消失。雾化组不良反应总发生率低于肌注组(4.35% vs.17.39%，连续校正χ2=4.04，P=0.04)。

3 讨论

婴幼儿为病毒性肺炎的易感人群。婴幼儿期是毛细支气管与肺泡发育的关键时期，对呼吸道合胞病毒、腺病毒等病毒的抵抗力差，更易因受到病毒侵犯终末细支气管与肺泡上皮细胞而引起肺炎，损伤肺组织[8]。干扰素是临床常用抗病毒药物，其不同给药途径对疗效的影响尚缺乏研究。

研究发现，病毒性肺炎患儿感染早期呈明显的低干扰素反应，血干扰素水平与流感等病毒感染疾病相比更低，部分患儿的血干扰素甚至低至无法检出，因此补充外源性干扰素的途径成为病毒性肺炎的治疗思路之一[9]。干扰素的给药途径包括肌肉注射与雾化吸入，本研究将两种给药方式的治疗效果进行对比，结果发现，两组的总有效率分别为91.30%、84.78%，两种给药方式治疗病毒性肺炎的疗效均较为满意。正常生理状态时，血中干扰素可发挥一定的抗病毒作用。干扰素可通过以下途径治疗病毒性肺炎：①结合受体后产生抗病毒蛋白，抑制肺部的病毒复制与增殖；②促进病毒蛋白激酶K与mRNA的降解，抑制病毒繁殖；③增强淋巴细胞对靶细胞的细胞毒性与杀伤细胞作用；④增强免疫，强化巨噬细胞吞噬作用；⑤干扰素α2b具有广谱抗呼吸道病毒的作用，对多种致病病毒均有治疗作用[10]。

虽然两组治疗7 d后的总有效率比较差异无统计学意义，但雾化组与肌注组从术后4 d开始，临床症状总评分比较差异有统计学意义，提示雾化吸入的给药方式更有利于患儿临床症状的快速缓解。杨翠红等[11]研究证实，干扰素α2b经雾化吸入与肌肉注射进入人体后的代谢及组织分布存在显著差异，具体表现为肌注给药后3 h左右才会有少量药物开始出现于肺组织，8 h后可见少量分布，12 h后大部分消退；经雾化吸入后只需0.5 h肺组织即有大量干扰素分布，2 h左右开始经支气管向周围组织扩散，且12 h后药物浓度仍较高。因此，雾化吸入干扰素与肌注给药相比，有利于干扰素更快地分布于呼吸道及肺部，并延长药物在肺部的保留时间。有研究显示，肌注给药的作用范围距离病灶较远，因而难以充分发挥药效[12]。经雾化吸入可使干扰素与呼吸道直接作用，靶向性强，与肌注相比起效更为迅速，且有利于药物有效成分与呼吸道充分接触，使干扰素直达靶细胞，从而快速抑制病毒感染，并促进损伤肺组织的修复，使患儿症状得到更快缓解。

综上所述，干扰素α2b治疗病毒性肺炎的疗效满意，且雾化吸入给药可加速患儿症状缓解，调节免疫，强化对血清ICAM-1、TNF-α的下调作用，且安全性更高，值得推广。