神经白塞氏病8例临床分析

陈晶贞，朱仁敬，汪柳霞，陈星宇，郑维红，苗佳音

0 引言

白塞氏病(Behcet disease，BD)是一种全身性血管炎性疾病，主要表现为复发性口腔溃疡、生殖器溃疡及眼色素膜炎三联征，也可累及神经系统、皮肤、消化道、关节等。神经系统受累称神经白塞氏病(Neuro-Behcet disease，NBD)，可见于5%～30%的BD患者[1-2]。由于病情多变且缺乏特异性的实验室检查，临床容易漏诊误诊。现将我科收治的8例NBD患者的临床特点回顾分析如下。

1 资料与方法

1.1 对象 收集2011年4月至2018年4月我院神经内科收治的NBD患者8例。男5例，女3例，首诊年龄21～68岁，中位年龄40岁，于BD发病后的2～20年出现神经系统症状，NBD病程20 d～2年。

1.2 诊断标准 8例患者的诊断均符合2014年NBD国际共识[3]：(1)满足1990年国际BD研究组制定的BD诊断标准[4]，即在复发性口腔溃疡的基础上，同时具备以下至少2项：①复发性外阴溃疡，②眼部损害，③皮肤表现，④过敏反应测试阳性；(2)由BD引起的神经系统症状(存在客观体征),影像学和/或脑脊液检查存在相关或典型异常表现；(3)除外其他原因。

1.3 方法 回顾性分析入组病例的临床资料，总结其临床表现、实验室及影像学检查特点、治疗情况。

2 结果

2.1 临床表现 神经系统主要表现为头痛(6例)、锥体束征(4例)、肢体瘫痪及麻木(3例)、复视(1例)、记忆力及理解力下降(1例)、视力下降伴视乳头水肿(1例)。其中4例NBD发病过程中伴有口腔溃疡加重、发热及针刺试验阳性，其余4例在NBD病程中除神经系统症状外无明显的系统性症状。

2.2 实验室检查 8例患者中6例红细胞沉降率增快，4例C反应蛋白升高。5例患者存在脑脊液异常，其中压力升高4例(230～270 mmH2O)，白细胞数增多3例(11～122个/μl)，蛋白含量升高2例(463～480 mg/L)，IgA、IgM、IgG均增高1例。8例患者脑脊液病原学检查、血清抗核抗体、抗中性粒细胞抗体、抗双链DNA抗体等免疫指标均为阴性。

2.3 影像学检查 8例患者均行头颅MRI平扫、弥散加权成像(DWI)及增强扫描，脑干受累5例(图1)，基底节、侧脑室旁病灶3例,其中1例为脑干上部病变累及单侧丘脑。4例患者行MRA+MRV检查，其中3例未见明显异常，1例MRV提示左侧横窦、乙状窦细小，进一步行全脑DSA检查示：左侧横窦血栓形成，左下吻合静脉(labbe静脉)起始段血栓形成(图2)。

2.4 治疗与预后 8例NBD患者均给予激素冲击治疗(甲基强的松龙1 g×3 d，冲击2～3个疗程后转为强的松持续口服2～3个月)，其中1例患者行抗凝治疗(低分子肝素钠4 000 U，2次/d×2周，2周后转为华法林口服，控制INR至2.0～3.0)，3例联合免疫抑制治疗(环磷酰胺100 mg,2次/d×20 d)。出院后随访至今，5例患者症状缓解，2例遗留轻微头痛，1例遗留肢体瘫痪及麻木，暂无复发及死亡病例。

图1 23岁女性患者，头MRI T2像显示脑干多发斑点、片状高信号影

图2 61岁女性患者，DSA显示左侧横窦血栓形成，左下吻合静脉起始段血栓形成

3 讨论

BD是一种可累及多系统的自身免疫病，病理基础为血管炎，大、中、小血管，动静脉均可受累[5]。主要临床表现为反复发作的口腔溃疡、外阴溃疡、眼葡萄膜炎、皮肤病变，可累及关节、神经、心血管、消化道、肺等多个器官系统。病理机制主要为T 细胞介导的免疫反应、中性粒细胞的活化及血管周围炎[6]。BD的发病率目前没有统一数据，发病年龄多在20～35岁。NBD为BD的重症表现，出现于5%～30%的BD患者。文献报道NBD患者出现神经系统受累的年龄为20～40岁，约在BD发病后的3～6年发病，男女比例高于2倍[1,7]。本研究收集的8例患者，NBD发病年龄为21～68岁，男女比例为5∶3。NBD起病年龄与BD首发症状间隔2～20年，较文献报道的时间跨度更大。

NBD依据受累部位可分为实质型(Parenchymal NBD，P-NBD)及非实质型(Nonparenchymal NBD，NP-NBD)[3,8]。P-NBD表现为中枢神经系统实质受累，中脑与间脑交界处受累最为常见，其次是脑桥-延髓区以及丘脑、基底节区，大脑白质、颈髓受累也有报道[1]。NP-NBD，即血管型NBD，约占NBD的18%，主要表现为静脉窦血栓、颅高压及动脉瘤。约10%～20%的NP-NBD患者出现静脉窦血栓，其中上矢状窦静脉血栓最常见，进一步导致颅内压增高、头痛、视乳头水肿、颅神经麻痹及神志改变等[9-10]。NP-NBD患者的静脉窦血栓进展相对缓慢，临床上常以癫痫发作或局灶神经功能损害急性起病[8]。本组8例NBD中P-NBD 7例、NP-NBD 1例，未发现脊髓及外周神经受累。1例NP-NBD 静脉窦血栓部位为横窦及下吻合静脉，以头痛及视力下降起病。日本的一项多中心研究认为，NBD最常见的症状是头痛和发热[11]，本组有6例(75%)患者病程中出现头痛，4例(50%)伴发热。NBD患者神经系统症状可作为首发表现，常同时伴有非神经系统全身症状，其中约6%先于非神经系统症状出现[1,12]。本组8例NBD患者均在神经系统受累前确诊BD。

实验室检查缺乏特异性指标，血常规、红细胞沉降率及C反应蛋白等用于判断系统性疾病的严重程度及是否合并感染。70%～80%P-NBD患者存在脑脊液改变，常表现为轻到中度的白细胞数增多，以淋巴细胞、多形核细胞增多为主，糖、氯化物正常，寡克隆带阴性，蛋白含量多轻微升高，有时可超过1 g/dl[13]。但有文献总结国内的NBD，发现绝大多数寡克隆带阳性[14]。本组7例P-NBD患者中4例出现脑脊液改变，低于文献报道。P-NBD急性期头颅MRI表现为T1加权像等或低信号，T2 加权像、FLAIR及DWI均为高信号，ADC弥散受限，SWI/GRE可见微出血[15]。病灶形状多变，可呈环形、线性、月牙形或者不规则形状[16]。慢性期呈非强化的小病灶，病灶也可完全消失。Farahangiz等[17]认为，慢性进展性NBD可见脑干萎缩。本组7例P-NBD患者MRI提示病变部位主要分布在脑干(5/7)及基底节区(3/7)，与文献报道相近。8例均未发现脑干萎缩，可能与本组NBD病程尚短有关。

2014年，国际BD研究组基于27个国家的2 556例BD患者的临床数据提出了新的BD国际标准评分系统[18]。该系统采用计分方法：口腔溃疡、生殖器溃疡及眼部病变各计2分，皮肤病变、神经系统受累及血管受累各计1分。累计≥4分诊断为白塞病可能，≥5分诊断为很可能的白塞病，≥6分可确诊白塞病。新标准纳入了神经系统病变，说明BD累及神经系统已经引起风湿免疫科专家的重视。NBD主要与多发硬化、低级别胶质瘤、中枢神经系统淋巴瘤、转移癌及脑脓肿等鉴别，特别是在神经症状早于非神经系统性症状出现时更应考虑到NBD的可能。另有少数病例报道NBD患者出现脑干或小脑出血，考虑与颅内血管炎性改变相关[19]，此时应注意与高血压脑出血、动脉瘤及血管畸形等鉴别。

NBD的治疗主要是大剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、秋水仙碱等[3]。近年来，国外关于生物制剂治疗复发或重症NBD的成功案例越来越多，这些生物制剂包括TNF-α抑制剂、INF-α、英夫利昔单抗以及IL-6受体单抗，即托珠单抗[20-23],其中TNF-α抑制剂及INF-α被推荐为二线治疗[24]。目前认为NBD预后不良，Noel等[25]随访115例NBD，发现致残率高达40%，5年及7年生存率仅为65%及53%。国外学者认为，NP-NBD、脑干萎缩以及脑脊液异常改变的患者预后较差[1，26]。本组NBD患者均给予糖皮质激素冲击治疗，3例病情较重者联合免疫抑制剂治疗，仍遗留头痛或肢体麻木，可以考虑生物制剂治疗。

综上所述，NBD因神经系统受累部位不同临床表现复杂多样，特别是其他系统性症状不典型时诊断更为困难，且预后较差，应提高警惕，尽早诊断、及时治疗，改善预后。