造血干细胞移植术后慢性肝脏移植物抗宿主病的危险因素

李静 陈芳芳 李雯彬 张文杰

异基因造血干细胞移植(HSCT)因具有采集便捷、供者接受度高、术后相关实验室指标恢复快、复发率风险低等优势，适用于临床[1-3]。而一旦发生慢性移植物抗宿主病(cGVHD)，大部分患者需长期应用免疫抑制剂和糖皮质激素，会并发各种感染，导致生活质量降低[4-6]。目前影响cGVHD的危险因素报道较多，但鲜有关于肝脏cGVHD的报道，故进行相关研究为临床提供指导。

资料与方法

一、一般资料

2014年4月至2019年4月甘肃省第二人民医院HSCT患者149例，男98例，女51例，年龄18～60岁，平均(45.3±10.5)岁。纳入标准：①初次行异基因HSCT手术，无手术禁忌症；②移植前卡氏行为状态评分≥80分；③年龄>18岁；④知情同意。排除标准：①无法耐受手术，伴严重心、脑、肺等功能不全及精神疾患者；②感染性或药物性肝炎、肝静脉闭塞病及肝癌等恶性肿瘤；③因严重感染、心脏衰竭、脏器出血、肾功能衰竭等所致移植早期死亡者；④妊娠或哺乳期妇女。

二、 方法

(一) 预处理方案 患者均接受化疗，116例(急性髓系、慢性粒细胞、急性淋巴细胞白血病及除重型再生障碍性贫血外其他患者)接受阿糖胞苷+白消安治疗。阿糖胞苷：HSCT开始前8～9 d，4 g/(m2·d)，1次/d，静脉滴注；白消安：前1周静脉滴注3.2 mg/(kg·d)，后恢复4 mg/(kg·d)，进行4次；环磷酞胺：HSCT开始前2～3 d静脉滴注60 mg/(kg·d)，持续2 d。16例采取标准白消安/环磷酞胺方案，HSCT前5～8 d行白消安治疗，持续4 d，并于前2～3 d给予环磷酞胺，药物剂量同上。16例重型再生障碍性贫血者行ATG+氟达拉滨+环磷酰胺。氟达拉滨：HSCT开始前4～7 d 50 mg/d，静脉滴注；环磷酰胺：前1周给予50 mg/(kg·d)；ATG：前1周予以5 mg/(kg·d)。1例多发性骨髓瘤行氟达拉滨/白消安方案。阿糖胞苷：HSCT开始前8～11 d， 2 g/(m2·d)，1次/d；氟达拉滨：HSCT开始前2～6 d予以30 mg/d，1次/d；白消安：HSCT干预前1周给予3.2 mg/(kg·d)静脉滴注。血缘性人类白细胞抗原(HLA)非全相合和无关供者在上述各方案前提下于移植前4 d静脉滴注ATG，剂量约8 mg/(kg·d)。

(二) GVHD预防方案 预处理时使用环孢素A，移植2或3个月后减量。甲氨蝶呤15 mg/m2在HSCT开始前1天使用；HSCT后3、5、11 d，甲氨蝶呤剂量调整为10 mg/m2。另外，予以霉酚酸酯0.5 g，2次/d，预处理时加用，移植后1个月停止。

(三) 研究方法 统计HLA配型程度、干细胞类型、GVHD预防方案中有无加用ATG等基数资料。其中，移植前疾病状态包括标危及高危状态。预处理期肝功能异常判定标准[7]：男性：TBil>20 μmol/L，ALT>50 U/L，AST>40 U/L，碱性磷酸酶>128 U/L；女性：TBil>20 μmol/L，ALT>40 U/L，AST>35 U/L，碱性磷酸酶>128 U/L。

三、观察指标

统计患者一般资料，包括患者性别、年龄、移植前疾病状态等，分析患者术后肝脏cGVHD发生情况，并采用多因素logistic回归分析术后并发肝脏cGVHD的独立影响因素。肝脏cGVHD判断标准[8]：血清碱性磷酸酶、胆红素在正常值上限的2倍以上，AST或ALT在正常值上限的2倍以上，排除因感染、肝静脉闭塞病、药物反应等所致肝损伤。按照术后肝脏cGVHD发生情况，将所有患者分为肝脏cGVHD组与非肝脏cGVHD组。

四、统计学方法

结 果

一、 HSCT患者术后肝脏cGVHD发生情况分析

149例HSCT患者中，40例患者术后发生肝脏cGVHD，占26.85%。

二、HSCT患者术后肝脏cGVHD的影响因素

HSCT患者术后肝脏cGVHD与GVHD预防方案中加用ATG、预处理期肝功能异常、早期出现aGVHD有明显相关性(P<0.05)，见表1。

三、多因素Logistic回归分析

将差异有统计学意义的项目设为自变量，纳入Logistic回归分析模型，GVHD预防方案中加用ATG、早期出现aGVHD是HSCT患者术后肝脏cGVHD的独立影响因素(P<0.05)，见表2。

讨 论

关于HSCT术后并发cGVHD的危险因素，既往研究报道较多[9-12]。杨欢等[13]报道，移植早期出现Ⅲ～Ⅳ级aGVHD是HSCT术后并发cGVHD的独立危险因素。王丽等[14]也发现aGVHD是HSCT术后发生cGVHD的高危因素。但目前鲜有关于肝脏cGVHD的报道。本研究发现，早期伴aGVHD是肝脏cGVHD的独立危险因素，这可能是早期出现aGVHD会造成皮肤、胃肠道、肝脏或肺受累，引起胆汁淤积性肝炎，诱发肝脏cGVHD。

表1 影响HSCT患者术后肝脏cGVHD的单因素分析[例(%)]

表2 HSCT患者术后肝脏cGVHD的多因素Logistic回归分析

ATG属临床常用生物调节剂、免疫抑制剂，广泛用于HSCT术后预防GVHD，HSCT术中加用ATG能降低术后cGVHD发生风险[15]。本研究中，GVHD预防方案中加用ATG是HSCT患者术后肝脏cGVHD的独立影响因素，考虑因细胞溶解/调理素可使ATG促进T细胞功能耗竭，经抑制细胞黏附所需整合素表达，产生免疫抑制等有关。但临床显示ATG剂量增加虽可使重度aGVHD发生风险下降，但复发风险上升，导致EB病毒感染率与病毒相关病死率增加[16-18]。临床上针对ATG使用总量，多推荐维持6～10 mg/kg，具体用量须按各移植中心经验科学选择。目前临床发现，移植前早期全身照射或化疗、慢性HBV或HCV感染致肝损伤可能会增加HSCT者移植后肝脏并发症发生风险，但其与肝脏cGVHD的关系尚未明确，还需开展横向研究。本研究中，术后cGVHD与预处理期肝功能异常、移植前HBsAg阳性均无相关性，可能与病例数偏少等有关。

综上，HSCT术后肝脏cGVHD的发生与移植早期出现aGVHD有关，而GVHD预防方案中加用ATG能降低肝脏cGVHD发生率，提示必要时可开展含ATG的GVHD预防方案，从而降低cGVHD风险。但本文选取病例数较少，可能存在一定偏倚，同时未涉及关于大剂量ATG是否会增加移植后复发及感染风险，并未探讨肝脏cGVHD与患者预后的关系，故今后需进一步调查研究。