基于风险分层的静脉曲张出血的防治策略研究进展

杨博 杨长青

由慢性肝病门脉高压所致的胃食管静脉曲张破裂出血和肝性脑病等并发症，兼有高发病率和高死亡率的特点。晚期慢性肝病(cALD)已渐渐成为一个重要的公共卫生问题[1]，由于其胃食管静脉曲张(GEV)破裂出血和肝性脑病等并发症，兼有高发病率和高死亡率的特点。而门脉高压(PH)是cALD的重要病理生理改变，近50%PH患者可发生GEV，增加肝功能失代偿的风险，其发生率与肝功能损害的严重程度有关。且GEV破裂会发生急性静脉曲张出血(AVB)，影响预后并增加死亡风险。PH是指门静脉压力梯度(PPG)升高，即门静脉和下腔静脉之间的压差升高，PPG正常值为1～ 5 mmHg[2]。经肝静脉插管测定肝静脉压力梯度(HVPG)是评估PH的金标准。当HVPG>5 mmHg时，存在PH；但当HVPG>10 mmHg时，通常伴随着静脉曲张的出现和并发症的风险增加，因此被定义为临床显著门静脉高压症(CSPH)[1]。测定HVPG对于预防AVB具有确切的临床意义，然而其为有创操作，且费用昂贵，推广应用较困难，因此对于其他可能预测PH、评估患者预后的工具的探索也从未停止，如肝功能、Child-Turcotte-Pugh(CTP)评分和终末期肝病模型(MELD)等[3]。由于基于GEV发生、发展和静脉曲张出血的风险不同，预后有很大差异，对于肝硬化患者进行危险分层是优化防治、改善预后的关键[4]。因此根据出现AVB的风险和不尽相同的治疗目标，进行危险程度分级(表1)：(1)非CSPH患者；(2)有CSPH伴发生GEV和首次静脉曲张出血风险的患者(又分为a.有CSPH伴或不伴轻度静脉曲张b.有CSPH伴高风险静脉曲张)；(3)有AVB患者；(4)有反复静脉曲张出血风险患者。现将不同危险分级的患者所对应的不同治疗策略整理如下。

一、 非CSPH患者

非CSPH患者HVPG > 5 mmHg，而< 10 mmHg，该期患者主要处于肝纤维化阶段, 肝功能损伤但有逆转可能，在肝功能损伤的患者中常发现GEV，而CTP评分为A级的患者中仅40%出现GEV，但评分为C级的患者中该比例升到了85%[5-6]。

非侵入性方法可用于识别患者是否有CSPH，如应用超声瞬时弹性成像(TE)对肝脏硬度(LSM)和脾脏硬度(SSM)进行评估，确定其严重程度和危险性。LSM值与CSPH风险密切相关，LS < 13.6 kPa可以排除CSPH，而LS ≥ 21 kPa则提示高度特异的CSPH，伴随着临床失代偿风险增加，出现并发症的可能性大，预后较差[7]。但在测量肝脏硬度时，还应考虑诸如肝脏脂肪变性、炎症、胆汁淤积和静脉淤血等混杂因素[8]。SSM也可能有助于检测CSPH，其值 > 50.7 kPa时与CSPH有更好的相关性，但其缺陷是技术上比LSM更具挑战性，且仍然没有得到充分的验证，既不能取代HVPG，也不能指导临床决策。此外，近年来的一些研究聚焦于生化指标，最近的一项研究提出了一个新的观点，将巨噬细胞活化标记物sCD163和增强型纤维化标记物评分(ELF)结合起来作为预测CSPH的指标[9]。

表1 肝硬化患者门静脉高压危险分层及治疗目标

HVPG：hepatic vein pressure gradient，肝静脉压力梯度；CSPH：clinically significant portal hypertension，临床显著门静脉高压症；GEV：gastro-esophageal varices，胃食管静脉曲张。

对于cALD尤其是非CSPH患者，主要围绕改善生活方式、消除潜在致病因素进行治疗，治疗目标是预防CSPH、失代偿及出血。戒酒、低脂饮食、适当的体育锻炼可降低酒精性肝病、脂肪性肝病患者门脉压力，改善其预后。直接作用抗病毒药物(DAA)可降低HVPG，在慢性肝病的各个阶段都是安全的。他汀类药物(HMG-CoA还原酶抑制剂)可用于抗炎、抗纤维化治疗[10]，但并不推荐使用非选择性β受体阻滞剂(NSBB)，因为目前尚无法证明其预防GEV或AVB等严重并发症的作用[11]。

二、 有CSPH伴GEV和首次静脉曲张出血风险的患者

(一) 有CSPH伴或不伴轻度静脉曲张 在CSPH患者中，3年发生静脉曲张的风险是35%，5年达57%，酒精性肝硬化、CTP评分(B级或C级)和首次内镜检查发现红色征是静脉曲张进展的预测因素[12]。这时患者已处于肝硬化期，纤维隔膜厚且伴有肝硬化结节形成，因此可应用降低肝内阻力和(或)减少肝内血流量的药物。最近的一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验中纳入了201例代偿性肝硬化和CSPH患者，其中87例无静脉曲张，114例有轻度静脉曲张，随机接受安慰剂治疗或NSBB(普萘洛尔或卡维地洛)，通过比较终点事件(失代偿风险和死亡率)揭示了一级预防的重要意义，发现接受NSBB治疗可以有效地防止肝硬化向失代偿期(出现腹腔积液、静脉曲张出血和肝性脑病)的进展，并与明显的预后改善有关，其最重要的原因是降低了腹腔积液的发生风险[13]。但也有研究表明，NSBB不仅不能预防GEV形成，还与心动过缓、严重乏力、喘息或气短等不良事件的增加有关[14]。

因此，对于有CSPH伴或不伴GEV的患者而言，主要策略是进行一级预防，可进行内镜下套扎术(EBL)预防首次静脉曲张出血或NSBB药物治疗，但后者的使用仍然存在争议，治疗的最终目的是预防曲张静脉形成、进展及PH失代偿。

(二) 有CSPH伴高风险静脉曲张 中-重度静脉曲张患者出现AVB的风险增加，这时比轻度静脉曲张的患者更加推荐使用NSBB[15]。最近一项meta分析表明，虽然EBL在降低AVB风险方面同样有效，但NSBB表现出更好的安全性和降低死亡率的作用[16]。此外，比起普萘洛尔，卡维地洛在降低HVPG方面具有更强的作用，不仅能降低静脉曲张出血的风险，还能减少腹腔积液的发生，降低肠道通透性，减少细菌易位[17]。已有的随机对照研究结果显示，NSBB联合EBL与单独应用EBL相比，治疗效果无差异但不良反应更多，故不推荐NSBB+EVL联合治疗[18]。

虽然病因治疗和改善生活方式可能降低门脉压力、改善预后，NSBB和EBL仍然是CSPH患者一级预防的支柱，且没有使用禁忌证情况下可优先选择NSBB，主要的治疗目标是预防中-重度曲张静脉破裂出血、防止并发症的发生，提高生存率。

三、存在AVB的患者

AVB定义：内镜下可见食管、胃底曲张静脉破裂活动性出血，或已存在食管、胃底静脉曲张患者出现上消化道出血表现(呕吐鲜血或血凝块，黑便，严重者合并出血性休克)，同时排除其他出血可能[19]。基本复苏措施应适用于任何危重患者，但AVB需要着重恢复容积和灌注，同时避免过度扩张，当血红蛋白降至7 g/dL以下时，应以限制性方式输注红细胞[20]。

止血治疗应结合血管活性药物和内镜治疗(包括EBL和组织胶注射术)，以及介入治疗和外科手术治疗(包括脾切除+断流手术、分流手术)。推荐药物有生长抑素、奥曲肽、血管加压素、质子泵抑制剂(PPI)。EBL是食管静脉曲张的首选治疗方案，而胃静脉曲张则需要组织胶注射术。而对于药物或内镜治疗失败者，可用三腔二囊管止血，或经颈静脉肝内门体静脉分流术(TIPS)进行介入治疗。急诊外科手术治疗风险大、并发症多、死亡率高，故不推荐外科手术作为AVB的一线治疗，仅仅适用于肝功能条件良好的药物或内镜治疗失败患者。此外，在出现AVB患者中使用HVPG ≥ 20 mmHg的标准选择高危患者，并尽早进行预防性TIPS(p-TIPS)，一般在入院后24～72 h内，可一定程度上提高治疗成功率。

出血后24 h内测量的HVPG是评估AVB后预后的一个强有力的因素，HVPG ≥ 20 mmHg的患者更易发生AVB，且死亡率更高[21]。CTP评分也被广泛应用于预后评估，可对患者进行危险分层：低危患者(CTP A及不伴AVB的CTP B)和高危患者(伴AVB的CTP B及CTP C)，p-TIPS对于后者意义重大。再校准MELD(re-calibrated MELD)是估计AVB后早期死亡率的精确连续模型。细菌感染、肾衰竭、腹腔积液均为AVB的并发症，严重影响患者预后，应预防性使用抗生素，并注意维持机体水电解质平衡。

因此对于AVB患者，目前以达到血流动力学稳定、止血和预防并发症为主要治疗目的。

四、有反复静脉曲张出血风险患者

通过随访发现，首次出现AVB后存活的患者如果不及时给予治疗，有很高的再出血风险，1～2年内再出血率高达60%，病死率达33%，因此EVB的二级预防应尽早启动，还应对患者进行风险评估，判断个体化预后。

二级预防可选择单用药物或内镜治疗，或两者联合治疗。NSBB和EBL联合治疗在预防复发性AVB复发方面明显优于EBL或单独药物治疗[22]。 对于CTP A/B级的患者，在内镜、药物治疗失败后优先考虑TIPS，无TIPS治疗条件时再考虑外科分流术。外科断流手术也可显著减少术后曲张静脉再出血的风险，但术后门静脉血栓形成、再出血、腹腔积液再发生率均较高。

HVPG和CTP评分是两个主要评估预后的因素，可基于风险分层判断再出血概率，采取二级预防策略。通过测定HVPG来个体化治疗门脉高压是基于血流动力学标准，一定程度上优化了治疗。接受HVPG指导治疗的患者的生存率比接受标准联合治疗的人高，再出血率和失代偿率较低[23]。HVPG指导治疗时，NSBB的应用可能受限，如在难治性腹腔积液患者中使用NSBB与高死亡率密切相关。在对NSBB无反应的患者中，已经摸索出一些降低其HVPG的不同方法，包括在NSBB中加入硝酸盐(如5-单硝酸异山梨酯)，或哌唑嗪(抗α1-肾上腺素能药物)，或换用卡维地洛。目前的证据支持患者收缩压 < 90 mmHg、血清肌酐 > 1.5 mg/dL、低钠血症时，应密切观察，调整或停用NSBB。而另一方面，CTP评分也是预后评估的关键因素，CTP A、CTP B/C对应着不尽相同的治疗策略。因此，对于有反复静脉曲张出血风险患者，主要的治疗目的是根除静脉曲张，减少再出血率及病死率，同时预防失代偿期并发症。

总之，静脉曲张出血是肝硬化患者门脉高压症最严重的并发症之一，其预防包括预防第一次静脉曲张出血和再出血，在改变预后方面至关重要。基于HVPG和肝功能的个体风险分层在AVB中是一个关键因素，对临床疗效和预后有很大影响。根据患者的特点和危险分级进行个性化治疗，能够改善预后，并增加生存率。