吡咯并[3,2-b]吡啶骨架构建的合成新法

范 威

(滁州城市职业学院 医学系，安徽 滁州 239000)

图1 多样的吡咯并吡啶骨架Fig.1 Diverse pyrrolopyridine skeletons

图2 含有吡咯并吡啶骨架的生物碱Fig.2 Alkaloids containing pyrrolopyridine skeleton

吡咯并吡啶骨架按照吡咯和吡啶组合形式的不同，可分为吡咯并[3,2-b]吡啶、吡咯并[3,4-b]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶等6种不同的结构(图1).该类衍生物存在于ASP3627[1]、Mappicine[2]、Vemurafenib[3]等生物碱中(图2)，可用作LRRK2抑制剂[4]、MPS1抑制剂[5]、JAK1抑制剂[6]、Met激酶抑制剂[7]等.该骨架的构建得到了化学工作者的持续研究.

Xu P等[8]用锰催化3-异氰基-[1,1′-联苯]-2-腈和芳基硼酸，通过自由基加成反应，构建了吡咯并[3,4-b]吡啶骨架(图3a).Zhu Y等[9]从2-氨基-3-碘吡啶和活化的炔烃出发，通过共轭加成和铜催化的分子内丙烯酸化，构建了吡咯并[2,3-b]吡啶骨架(图3b).Jarugu等[10]从(3-碘吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯和((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)苯出发，经两步反应，合成了吡咯并[3,2-c]吡啶衍生物(图3c).Westhuyzen等[11]用酰胺和吡咯-2,5-二酮反应，以三氟乙酸(TFA)为催化剂，二氯乙烷(DCE)为溶剂，回流3 d，构建了吡咯并[3,4-c]吡啶骨架(图3d).Men Y等[12]报道了甲亚胺叶立德的双环化反应，合成了高度功能化的吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物(图3e).

在众多吡咯并吡啶骨架中，吡咯并[3,2-b]吡啶衍生物具有多样的药理活性，可用作选择性GluN2B负变构调节剂[13]、酪蛋白激酶I-Epsilon抑制剂[14]、5-HT1F受体激动剂[15]等，故备受瞩目.关于该类衍生物的合成，得到了广泛报道.

图3 吡咯并吡啶骨架的构建Fig.3 Construction of pyrrolopyridine skeleton

Xiao D等[16]在钯炭催化下，用镍(镭)加氢还原硝基，伴随着Cbz基团的消除，最终合成了吡咯并[3,2-b]吡啶衍生物.该反应的缺点是反应需要两步，不能一步完成(图4a).Lin Y等[17]用三氟化硼乙醚作催化剂，室温条件下合成了吡咯并[3,2-b]吡啶衍生物.该反应耗时8～12 h，时间太长(图4b).Liu D Y等[18]以α,γ-二氨基乙缩醛为原料，在三氯化铁催化下，构建了吡咯并[3,2-b]吡啶骨架.该反应用金属催化，后处理不便(图4c).

本研究描述了一种新型的α,β-环氧酮类化合物参与的串联反应，以α,β-环氧酮类化合物1和吡咯酮2为原料，在叔丁醇锂(t-BuOLi)促进下，高区域选择性和高立体选择性地构建了吡咯并[3,2-b]吡啶骨架3(图4d).

图4 吡咯并[3,2-b]吡啶骨架的构建Fig.4 Construction of pyrrolo[3,2-b]pyridine skeleton

1 材料与方法

1.1 材料与试剂

制备原料1[19]：以1-芳基-3-(叔丁基过氧)-3-苯基丙-1-酮为原料，奎宁衍生的硫脲为催化剂，均三甲苯为溶剂，25 ℃条件下合成了α,β-环氧酮类化合物1(图5).

制备原料2[20]：从4-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮和芳胺出发，以醋酸和乙醇为混合溶剂，反应1.5 h后得到了吡咯酮2(图6).

1.2 仪器与设备

熔点仪(美国SRS仪器公司)，红外光谱仪(德国布鲁克公司)，质谱仪(英国质谱仪器公司)，核磁共振仪(德国布鲁克公司)，单晶衍射仪(德国布鲁克公司).

1.3 合成化合物3的通法

在微波合成仪容器中放入α,β-环氧酮类化合物1(1.0 mmol)、吡咯酮2(1.0 mmol)、叔丁醇锂(1.0 mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2.0 mL).设置微波合成仪温度为60 ℃，反应充分后取出冷却.将反应物倒入水中搅拌，减压抽滤，重结晶，得到吡咯并[3,2-b]吡啶衍生物3.

1.4 表征数据

①红外光谱操作：用溴化钾(KBr)做背景，将样品和溴化钾以1∶100的比例混合，研磨均匀做成压片，放进红外光谱仪中测试.分析谱图，导出数据.②核磁共振谱操作：将样品溶入氘代试剂(DMSO-d6)，装入样品管中4 cm的高度.之后将样品放入磁体，设置采样参数，经历锁场、自动调谐探头、自动匀场等过程，得到测试谱图.分析谱图，导出数据.③质谱操作：将样品用标准溶剂(50%水，50%乙腈或甲醇，0.1%甲酸)溶解，将配好的样品吸入进样器，将进样器放置于进样泵中，将进样器与离子源连接，设置基本参数.分析测试样品，得到数据.化合物3a～3f数据表征如下.

3a红外光谱:1 492,1 637,3 072,3 551 cm-1;氢谱 (400 MHz,DMSO-d6):4.43 (dd,J1=2.0 Hz,J2=2.0 Hz,1H),5.12(s,1H),5.23 (s,1H),6.41(d,J=7.2 Hz,1H),7.15～7.28(m,4H),7.36(t,J=7.6 Hz,2H),7.40 (d,J=7.2 Hz,2H),7.47～7.50(m,3H),7.68(d,J=2.0 Hz,1H),9.51(s,1H);质谱(APCI-TOF):m/z calcd for C25H17BrCl2N2NaO2548.974 8[M+Na]+;found:548.973 6.

3b红外:1 491,1 684,3 057,3 554 cm-1;氢谱 (400 MHz,DMSO-d6):4.44(dd,J1=2.0 Hz,J2=2.0 Hz,1H),5.14(s,1H),5.31(s,1H),6.41(d,J=7.2 Hz,1H),7.17～7.27(m,4H),7.35～7.37(m,2H),7.38～7.46(m,3H),7.49 (d,J=8.8 Hz,2H),7.60(d,J=6.8 Hz,1H),9.50(s,1H);质谱(APCI-TOF):m/z calcd for C25H17BrCl2N2NaO2548.974 8[M+Na]+;found:548.973 9.

3c红外:1 026,1 638,3 026,3 516 cm-1;氢谱 (400 MHz,DMSO-d6):2.28(s,3H),4.41(d,J=7.2 Hz,1H),5.00(s,1H),5.20(s,1H),6.41 (d,J=7.2 Hz,1H),7.12 (d,J=8.4 Hz,2H),7.16 (d,J=2.4 Hz,1H),7.25～7.28 (m,3H),7.32～7.44 (m,5H),7.70 (d,J=8.8 Hz,1H),9.44 (s,1H);质谱 (APCI-TOF):m/z calcd for C26H20BrClN2NaO2529.029 4 [M+Na]+;found:529.029 9.

3d红外:1 671,1 748,2 866,2 910,3 048 cm-1;氢谱 (400 MHz,DMSO-d6):4.51 (dd,J1=2.4 Hz,J2=2.0 Hz,1H),5.03(s,1H),5.16(d,J=1.2 Hz,1H),6.08(d,J=7.2 Hz,1H),7.22～7.28(m,3H),7.29～7.36 (m,7H),7.41～7.45(m,4H),9.37(s,1H);质谱(APCI-TOF):m/z calcd for C25H19FN2NaO2421.132 8[M+Na]+;found:421.131 6.

3e红外:1 675,1 741,2 878,2 918,3 045 cm-1;氢谱(400 MHz,DMSO-d6):4.52(dd,J1=2.4 Hz,J2=2.0 Hz,1H),5.03(s,1H),5.15 (d,J=1.2 Hz,1H),6.06(d,J=7.2 Hz,1H),7.17～7.25(m,3H),7.26～7.36(m,7H),7.38～7.44(m,2H),7.54～7.60(m,2H),9.38(s,1H);质谱(APCI-TOF):m/z calcd for C25H19ClN2NaO2437.103 3[M+Na]+;found:437.102 6.

3f红外:1 673,1 743,2 877,2 916,3 041 cm-1;氢谱(400 MHz,DMSO-d6):4.52(dd,J1=2.0 Hz,J2=2.0 Hz,1H),5.05(s,1H),5.14(d,J=1.6 Hz,1H),6.07(d,J=7.2 Hz,1H),7.16～7.23(m,3H),7.25～7.35(m,7H),7.38～7.44(m,2H),7.54～7.60(m,2H),9.38(s,1H);质谱(APCI-TOF):m/z calcd for C25H19BrN2NaO2481.052 8[M+Na]+;found:481.053 1.

2 结果与分析

当吡咯酮2中Ar2为对溴苯基时，叔丁醇锂(t-BuOLi)促进下，考查α,β-环氧酮类化合物1中Ar1的多样性.图7中的结果表明，α,β-环氧酮类化合物1中Ar1的取代基不影响吡咯并[3,2-b]吡啶骨架的构建.

当α,β-环氧酮类化合物1中Ar1为苯基时，叔丁醇锂(t-BuOLi)促进下，考查吡咯酮2中Ar2的多样性.吡咯酮2中Ar2由对氟苯基拓展为间氯苯基和邻溴苯基时，都能给出良好的结果(图8).

图7 拓展1中Ar1的多样性 图8 拓展2中Ar2的多样性Fig.7 Diversity of Ar1 in expansion 1 Fig.8 Diversity of Ar2 in expansion 2

3 结论

以α,β-环氧酮类化合物和吡咯酮为起始原料，在叔丁醇锂(t-BuOLi)作用下，高区域选择性和高立体选择性地构建了呋喃并[3,2-b]吡啶骨架，发展了新型的α,β-环氧酮类化合物参与的串联反应.