远端缺血后适应对急性心肌梗死病人的心肌保护作用研究

刘盼盼，安 健，李晓红，尉 焱

急性心肌梗死(AMI)是临床常见的一种危及生命的疾病，早期诊断、治疗对于疾病的转归有着至关重要的作用。急诊直接经皮冠状动脉介入治疗(primary percutaneous coronary intervention，PPCI)目前已被公认为首选的最安全有效的恢复心肌再灌注的治疗手段，梗死相关血管的开通率高于药物溶栓治疗，因此是目前AMI治疗的“金标准”。再灌注治疗虽然降低了死亡率，但是冠状动脉血流的恢复可引起一系列不良事件，造成可逆性心肌细胞死亡，即心肌缺血再灌注损伤[1-9]，主要包括短暂的再灌注损伤(如室性心律失常、心肌顿抑)和永久的再灌注损伤(致死性再灌注损伤)[10-11]。其机制主要是通过迅速纠正酸性pH值、钙超载、形成活性氧(ROS)从而导致线粒体通透性转换孔(MPTP)的开放，通过释放细胞色素C进入细胞质并激活半胱氨酸-天冬氨酸系统而导致细胞死亡[8-9]。目前研究表明缺血预适应与缺血后适应都具有保护梗死心肌、减轻缺血再灌注损伤的作用。其中，缺血预适应发生于急性心肌梗死前，国内外均有研究表明，急性心肌梗死前反复发作的心绞痛可使心肌处于缺血预适应状态[12-13]，故而可产生缺血预适应作用。

大量动物及临床试验研究表明，缺血后适应与缺血预适应具有相似的心肌保护作用，而远端缺血后适应作为一种新的心肌保护策略，在急诊PPCI术前利用血压袖带即可实现，具有操作简单、无创、病人耐受性好、并发症少等优点，是否具有同样相似的心肌保护效应，目前国内外相关临床试验较少。本研究将进一步探讨远端缺血后适应与缺血预适应对急性心肌梗死的心肌保护作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年1月—2018年5月在我院首次确诊为急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)并在心导管室行PPCI的病人137例，年龄27～70(54.19±9.52)岁，既往无心绞痛病史。入选标准：①年龄18～70岁；②胸痛30 min以上且伴有相邻最少两个导联ST段抬高大于0.2 mV或者新发的左束支传导阻滞；③病人同意行PPCI术。排除标准：①既往有冠心病及冠状动脉搭桥术；②严重的外周动脉疾病及双上肢外伤；③使用尼可地尔等可能影响远端缺血试验效果的药物；④昏迷或心源性休克；⑤不能耐受及未完成试验或造影后未行PPCI术；⑥慢性肾脏病(CKD)分期2期以上[估算的肾小球滤过率(eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2)]，或需要血液透析；⑦孕期及哺乳期女性。采用随机数字表分为3组，对照1组(49例)：空白对照组，常规行PPCI术治疗，既往无心绞痛病史，无充气加压处理；对照2组(52例)：心绞痛组，常规行PPCI术治疗，既往有心绞痛病史，无充气加压处理；观察组(36例)：既往无心绞痛病史，于术前2 h内行远端肢体加压试验，之后常规行PPCI术。3组间基本资料(吸烟史除外)比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 3组基线资料比较

注：1 mmHg=0.133 kPa。WBC为白细胞计数；RBC为红细胞计数；PLT为血小板计数；Hb为血红蛋白；TC为总胆固醇；TG为三酰甘油；LDL为低密度脂蛋白。吸烟史按α=0.05的检验水准，P<0.05，调整α后进一步两两比较，任意两组之间的吸烟史比较差异无统计学意义。

1.2 研究方法 所有入选病人均接受常规药物及冠状动脉介入治疗，观察组于术前2 h内行远端肢体加压试验，具体操作如下：使用血压计袖带进行充气，在一侧上肢肘中线2 cm处捆扎，将袖带压力控制在200 mmHg左右，从而在一侧上肢形成5 min的血流阻断，随后减压恢复血流，5 min后再次重复上述操作，进行4个循环。血流阻断观察标准为加压侧上肢皮肤出现花斑样改变。

1.3 观察指标 一般血流动力学指标变化及再灌注心律失常，检测术前与术后肌钙蛋白I(cTnI)及肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌酸激酶(CK)、N末端B型钠尿肽原(NT-proBNP)水平，术后及随访1个月、3个月、6个月采用心脏超声检测左心室射血分数(LVEF)及左心室舒张末期内径(LVIDd)。

2 结 果

2.1 3组cTnI、CK-MB、NT-proBNP、CK值比较 3组间cTnI、CK-MB、NT-proBNP、CK水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2～表5。

表2 3组cTnI比较[M(P25，P75)]

表3 3组CK-MB比较[M(P25，P75)]

表4 3组CK比较[M(P25，P75)]

表5 3组NT-proBNP比较[M(P25，P75)]

2.2 3组PCI术后、随访1个月、随访3个月及6个月心功能指标比较 3组间PCI术后、随访1个月、3个月及6个月LVEF及LVIDd水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表6、表7。

表6 3组LVEF比较[M(P25，P75)]

表7 3组LVIDd比较[M(P25，P75)]

2.3 3组术中、术后再灌注心律失常发生率比较 3组间术中、术后再灌注心律失常发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。进一步两两比较，对照1组术中、术后再灌注心律失常发生率明显高于观察组、对照2组，差异有统计学意义(P<0.05)；对照2组术中、术后再灌注心律失常发生率与观察组比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表8。

表8 3组术中、术后再灌注心律失常发生率比较 单位：例(%)

注：3组比较，χ2=6.914，P=0.032；与对照1组比较，①P<0.05。

3 讨 论

近年来，随着急性心肌梗死的发病率及死亡率不断上升，对减轻缺血再灌注损伤以达到心肌保护的相关研究持续进展。1986年，Murry等[4]在动物实验中发现，在持续40 min夹闭冠状动脉之前，5 min夹闭、5 min放松冠状动脉可以使心肌梗死的面积缩小，这种通过反复、短暂、非致命性的缺血再灌注来减小心肌梗死面积的方法，即缺血预适应。由于其发生于心肌缺血前，故对随后发生的缺血损伤及再灌注损伤均可产生保护作用。但是，由于其发病时间的不可预见性及不可操控性，临床中难以及时进行干预，因此临床应用价值有限。梗死前心绞痛所形成的缺血预适应状态即具有缺血预适应作用，故本研究选取首次急性心肌梗死前有心绞痛病人作为缺血预适应组，即对照2组。缺血后适应的概念在2003年由Zhao等[14]首次提出，研究表明，短暂的缺血再灌注循环作用于狗长期心肌缺血后再灌注开始时，通过减轻缺血再灌注损伤发挥了与缺血预适应相似的心肌保护作用，可以明显缩小心肌梗死面积(44%)，其作用机制是通过减少心肌细胞坏死、减少活性氧的生成、抑制炎性细胞黏附和积累、减少线粒体钙超载来缩小心肌梗死面积，改善长期预后，降低死亡率[9，15-16]。缺血后适应最初在经皮冠状动脉介入(PCI)术中的应用体现为罪犯血管完全再灌注前，对其反复闭塞再灌注，即再灌注前的球囊保护策略，使缺血心肌得到缓慢的再灌注，减轻缺血再灌注损伤。由于其时间的可控性，该策略被认为是最佳的应对措施[15，17-18]。有研究显示，与对照组相比，缺血后适应组可以使肌酸激酶释放减少，梗死面积减小36%，左心室射血分数增加7%[7，19-20]。虽然，缺血后适应被证实具有与缺血预适应相似的心肌保护作用，而通过球囊策略保护再灌注心肌仍有一定风险，球囊反复充气、放气可能使斑块破裂产生微小栓子造成远端栓塞，甚至造成冠状动脉夹层及冠状动脉瘤、主支或边支闭塞、侧支循环破坏、无复流现象等[21-23]。自从1993年远端缺血后适应由Przyklenk等[24]提出以来，国内外有大量相关动物研究报道，但临床研究甚少。Kharbanda等[25]在猪的心脏缺血再灌注损伤模型中通过无创的方式(1个或2个肢体缠绕血压袖带，充气后阻断血流)进行缺血刺激操作，结果提示具有心肌保护作用，为远端缺血后适应推向临床提供了基础，也由此发现远端缺血后适应的缺血刺激可在多个部位进行，如上下肢血管、肾动脉等。2007年，Zhou等[26]首次将远端缺血后适应应用于临床，发现远端缺血后适应可使心脏舒张期冠状动脉血流流速增加，对血管及心脏起到保护作用。

多种易受到缺血再灌注损伤的器官都可成为远端缺血后适应的靶器官，如脑、心、肝、肺、肾等[27]，在当前的动物及临床研究中，最常采用的机体血管是上肢或下肢的动脉，这些血管位置表浅，易于控制血流，可通过血压计袖带等方法产生无创伤的反复短暂缺血再灌注。本研究选取首次发作急性心肌梗死并行急诊PCI术及术前远端肢体加压试验的病人作为观察组。分析得出观察组与对照2组缺血再灌注损伤的发生率明显低于对照1组，观察组与对照2组缺血再灌注损伤发生率比较差异无统计学意义，提示缺血预适应及远端缺血后适应均可以减少STEMI病人行急诊介入治疗的心肌缺血再灌注损伤；3组6个月随访LVEF、LVIDd比较差异无统计学意义，但观察组及对照2组6个月LVEF水平高于对照1组，LVIDd水平低于对照1组，提示远端缺血后适应及缺血预适应可能会改善心功能；此外，6个月随访对照1组再住院率高于观察组，提示远端缺血后适应可能会改善急性心肌梗死病人远期预后。

综上所述，远端缺血后适应具有潜在的临床应用价值，具有操作简单、无创、耐受性好、并发症少等优势。本研究证实远端缺血后适应和缺血预适应均可以减轻STEMI病人行急诊介入治疗的心肌缺血再灌注损伤，改善心脏收缩功能及远期预后，达到心肌保护作用。

由于本研究入组均为首发STEMI病人，远端肢体加压试验的完成所需时间较长(35 min)，为不影响直接PCI病人入门至球囊扩张时间(D to B)，部分病人未能入组，因此试验数据样本量较少；根据本研究操作简便易行的特点，今后可将远端肢体加压试验迁移至120救护车上即开始实施，以更多大样本量的临床研究来证实其心肌保护作用。