护肝利水汤联合特利加压素治疗肝硬化腹水临床疗效及对患者血清学指标与门静脉压力的影响*

张会涛 ， 尚 丽 ，李秋雅 ，吕文浩 ，冯博帅，李严生，M Abu-Harb，郭 青

1.河北省衡水市第四人民医院消化内科(衡水 053000)；2.河南省中医院腔镜中心(郑州 450000)；3.谢菲尔德儿童医院儿童呼吸科 (英国);4.武警特色医学中心研究部(天津 300162)

顽固性腹水为肝硬化晚期时的一项主要特征，其形成、程度均与门静脉高压密切相关[1-2]。现阶段肝硬化腹水的整体临床疗效欠佳，尚无特效根治方法，临床上主要通过对症治疗缓解患者主要症状[3-4]。人体内有效环血容量缺乏可导致肝硬化腹水发生及进展，并可使有效血容量持续降低[5-6]。血管收缩类药物能够经由收缩血管起到加大有效血容量，降低腹水形成的功效。特利加压素为人工合成型血管加压类药物，在肝硬化腹水的治疗中可发挥减少腹水，增强肾脏灌流，加大肾小球滤过率改善肾功能等作用。中医中药在治疗本病方面历史悠久，早在《黄帝内经》中就有对本病的相关记载，本院自拟护肝利水汤应用于本病的治疗当中，报告如下。

资料与方法

1 一般资料 选取本院2016年12月至2017年3月间收治的94例肝硬化腹水患者纳入本次研究，将入选患者随机均分为西药组与联合组，每组分别纳入47例患者。西药组中男24例，女23例；年龄为41～72岁，平均(56.89±7.09)岁；Child Pugh分级：B级25例，C组22例；腹水程度：中度26例，重度21例；原发病：乙型肝炎14例，丙型肝炎11例，酒精性脂肪肝13例，其他9例。

联合组中男25例，女22例；年龄为42～74岁，平均(57.13±7.46)岁；Child Pugh分级：B级24例，C组23例；腹水程度：中度25例，重度22例；原发病：乙型肝炎13例，丙型肝炎10例，酒精性脂肪肝14例，其他10例。两组一般资料比较无统计学差异(P>0.05)。

西医诊断标准：《临床诊疗指南·消化系统疾病分册》肝硬化腹水相关标准，中医诊断标准：《肝硬化腹水的中西医结合诊疗共识意见》[7-8]。具体标准：①有肝硬化史和(或)诱因肝脏疾病史；②经本院超声、CT、MRI等医学影像学检查确诊；③有腹胀、尿少、下肢水肿等失代偿期肝硬化症状表现；④腹水超过1000 ml时可闻及移动性浊音，或有腹壁静脉曲张、脾增大等表现；⑤中医诊断可见腹大、胀满，按压有入囊裹水感，食少、便溏、畏寒，舌白、苔滑腻，脉缓；⑥中医诊断或可见：面色萎暗、发黄，倦怠、疲乏，颜面、下肢水肿，尿少。病例纳入标准：①兼具上述中、西医诊断要求的患者；②自愿参加，取得知情同意者；③入组前两周内无其他中医、中药治疗史的患者。排除标准：①结核性腹膜炎、恶性肿瘤等其他原因诱发的腹水；②合并心、脑、肾功能严重不全或器质性病变的患者；③有自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病等严重并发症的患者；④妊娠期或哺乳期患者；⑤有意识不清、精神疾病、认知障碍及沟通障碍的患者；⑥对研究中的用药有过敏反应者。本次研究经本院伦理委员批准。

2 治疗方法

2.1 西药组：卧床休息，限钠(0.6～1.2 g/d)，限水，戒酒，维持水电解质平衡、维持酸碱平衡、抗病毒等对症治疗。给予还原型谷胱甘肽(国药准字H19991068)1.2 g溶于0.9%生理盐水(国药准字H20123456)250 ml中静脉滴注，1次/d。呋塞米片(国药准字H31021074)20～40 mg/次，1次/d，口服。人血白蛋白(国药准字S10940057)10～20 g，静脉滴注，2～3次/周。特利加压素(批准文号：H20091056)1 mg加入至5%葡萄糖注射液中，静脉滴注，1次/d。14 d为1个疗程，上述药物用量均由主管医师根据患者在治疗期间的具体情况调整用量。

2.2 联合组：在西药组上述治疗的同时加用本院自拟护肝利水汤治疗，方剂组成：生黄芪60 g，丹参30 g，泽泻、云苓各24 g，炒白术、茵陈、地龙各15 g，桂枝、猪苓、苏子各12 g，炙甘草10 g。加减：消化不良加鸡内金12 g，陈皮10 g；泛酸加海螵蛸10 g，黄连6 g，吴茱萸3 g；腹胀重者加莱菔子15 g，大腹皮12 g；舌红苔少、尿热尿少加白茅根30 g，淡竹叶6 g；口苦、口干加芦根30 g，竹茹10 g；便秘加火麻仁、当归各10 g。诸药合为一剂，由本院中药方使用专用煎药机，按水煎法浓煎为汤剂120 ml×2袋，于每日早、晚温服。

3 观察方法

3.1 临床指标：观察两组患者治疗前、治疗后(一个疗程后)临床指标：腹围、体重、腹水深度、24 h尿量的变化情况。

3.2 血清指标：于治疗前后观察两组患者血清指标血清白蛋白(ALB)、肌酐(Cre)，血浆凝血酶原时间(PT)的变化。分别于治疗前后采集全部患者空腹外周静脉血样6 ml，均分为两份，其中1份血样使用全自动型凝血仪按比浊法测定PT；另1份血样于无菌室内静置20 min后，置入离心机，按3000 r/min的速度处理10 min后，取得患者血清样本，按免疫酶联吸附法检测ALB、Cre水平，试剂盒购自上海酶联生物科技公司。

3.3 门静脉压力指标：分别于治疗前后使用麦迪逊四维彩色多普勒超声仪测定患者门静脉压力指标，包括门静脉主干内径、门静脉血流量、门静脉血流速及脾静脉内径。同时观察用药安全性。

4 疗效判定标准 于一个疗程结束后依据《肝硬化腹水中医诊疗规范专家共识意见》评估临床疗效[9]。腹水、面部、四肢等水肿基本消失，腹围体重均达到发病前水平，24 h尿量高于1.5 L，各项生化指标达正常标准为显效；腹水、肢体、颜面等水肿有所消退，体重降低2 kg及以上，腹围缩小5 cm及以上，24 h尿量高于1.0 L但均未达正常标准，各项生化指标有所改善为有效；以未达上述标准或病情进展为无效；总有效为显效与有效之和。

结 果

1 两组患者临床疗效评估结果比较 见表1。联合组总有效率为97.87%，西药组为85.11%，联合组总有效率高于西药组，疗效程度联合组更为良好，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组患者临床疗效评估结果比较[例(%)]

2 两组患者治疗前后临床指标对比 见表2。两组治疗前各项指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者腹水深度、24 h尿量、体重、腹围均较本组治疗前改善，且联合组均好于西药组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组患者治疗前后临床指标比较

注：与本组治疗前相比，*P<0.05；与对照组治疗后相比，#P<0.05

3 两组患者治疗前后两组血清指标与PT对比 见表3。治疗前，两组患者PT及各项血清指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者ALB、PT、Cre均较本组治疗前改善，且联合组均好于西药组，差异有统计学意义(P<0.05)。

4 两组患者门静脉压力指标、脾静脉内径对比 见表4。治疗前两组患者脾静脉内径、各项门静脉压力指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组门静脉主干内径、门静脉血流量、门静脉血流速及脾静脉内径均较本组治疗前改善，且联合组均好于西药组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组患者治疗前后Cre、ALB、PT比较

注：与本组治疗前相比，*P<0.05；与对照组治疗后相比，#P<0.05

表4 两组患者治疗前后门静脉压力指标、脾静脉内径比较

注：与本组治疗前相比，*P<0.05；与对照组治疗后相比，#P<0.05

5 两组患者安全性对比 两组均无严重肝肾不良反应报告。

讨 论

随着我国居民收入水平的提高、饮食结构的改变以及外出就餐比例的升高，我国由脂肪肝、酒精肝各种肝炎进展形成的肝硬化发生率出现逐渐升高趋势。腹水是肝硬化进展过程中的一项重要标记性症状，当腹水形成时多提示不良预后[10-11]。腹水出现后的1年内临床病死率可达15%左右，5年病死率则高达44%～85%左右[12-13]。因此，腹水一直是肝硬化治疗中的一项重点。肝硬化腹水的形成机制目前仍尚未能完全清晰，多认为与门静脉高压、抗利尿激素过度表达、肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统紊乱、低蛋白血症等诸多因素相关。而上述诸多因素均由肝功能减退所致，因此临床治疗中应充分重视改善患者的肝功能。西医西药主要通过改善患者的相关症状进行治疗。其中特利加压素对于改善患者腹水具有一定功效。其起效机制主要为：促进内脏血管收缩而降低门静脉压力，减少腹水形成；通过重塑内脏血流分布调节RAAS系统平衡。虽然西医西药治疗本病具有起效迅速的明确优势，但其对致病根源尚无显著功效，亦导致其临床疗效仍有进一步提升空间。中医中药在治疗本病方面具有独特优势。

中医理论认为本病属于“腹胀、鼓胀、水臌”等范畴[14]。经过历代中医名家的研究，认为本病因脾失运化而起，临床治疗应从脾入手，利水护肝、柔肝为要。本院据此自拟护肝利水汤应用于临床，方中桂枝味辛、甘，性温，归心经、肺、膀胱经，有发汗通阳、温经解表作用，常用于关节疼痛、胸痹、水肿，痰饮、癥瘕、脘腹疼痛等症；云苓性平、味甘、淡，归心、脾、肾经，有健脾安神、利水渗湿功效，多用于水肿，小便不利、痰饮、泄泻，心悸、失眠等症；猪苓味甘、淡，性平，归肾、膀胱经，有利水渗湿功效，常用于水肿、小便不利、泄泻等症的治疗，临床发现猪苓有利水而不伤阴之特点；炒白术味甘、苦，性温，归脾、胃经，具有健脾益气，止汗、安胎、燥湿利水功效，多用于治疗脾虚纳少、腹胀便溏、眩悸、痰饮、水肿等症；泽泻性寒、味甘淡，入肾、膀胱经，具渗湿、利水、泄热之功，多用于尿浑浊、小便排出不畅，肢体、腰部沉重感、困重感等症；茵陈味辛、苦，性微寒，主要治疗黄疸尿少，暑湿、湿温、湿疮瘙痒；生黄芪性微温、味甘，为补气之圣药，具有补中益气、托疮生肌功效；丹参味苦、性轻寒，具有化瘀、安神、活血养血凉血、消痈等效用；丹参主治于心腹疼痛、月经不调、癥瘕积聚、心悸、失眠；丹参一味，功同四物，集养血、活血于一身；苏子味辛、性温，归肺、大肠经，有宣肺降气、消痰润便功效；地龙味咸、性寒，入肝、脾、膀胱经，有清热熄风、利尿、平喘，通络功效，现代药理研究地龙有减少血小板聚集、改善微循环作用，本方主要取其改善微循环、疏通经络、利尿作用；炙甘草味甘、有益气调中、和解诸药作用。

联合组采用护肝利水汤联合特利加压素治疗后，临床疗效得到显著提升。苏洪佳等研究认为以健脾理论拟方治疗本病能够有效提高肝硬化腹水患者的肝功能与临床疗效[15]。本次研究结论与其相符。通过对比可知，治疗后两组患者的各项临床指标、ALB、Cre、PT均较治疗前改善，且联合组均优于西药组；提示联合应用用药治疗方法能够进一步改善肝硬化腹水患者的血清指标，对于提高患者预后水平具有积极作用。治疗后联合患者的门静脉压力指标与脾静脉直径均优于西药组，表明通过联合用药治疗能够进一步降低患者门静脉压力，缩小脾静脉内径，对于延缓患者病情进展具有重要的积极意义。

综上所述，护肝利水汤联合特利加压素治疗肝硬化腹水患者，能够有效提高本病的整体临床疗效水平，且在进一步改善患者各项血清指标、凝血酶原时间，降低门静脉压力、缩小脾静脉等方面均具有明确的积极作用。