肝硬化患者质子泵抑制剂用药情况与并发症的调查研究＊

胡冲，余子琪，陈建勇

（江西省人民医院消化内科，南昌 330006）

质子泵抑制剂（proton pump inhibitors,PPI）是世界上最常用的处方药之一。它是一类抑制胃酸分泌的药物，可以作用于胃酸分泌的终末环节—胃壁细胞上的 H+-K+-ATP 酶。自从上世纪 80 年代末首次被引入临床实践以来，因其耐受性好、安全性高、疗效显著，已经成为治疗各种酸分泌异常的一线用药，在上消化道疾病领域广泛使用。但这也造成其出现过度使用、剂量不当等一系列问题[1]。在临床工作中，PPI 药物也被临床医生应用于肝硬化患者中，虽然肝硬化患者可能缺少酸相关疾病，但PPI 仍被使用来预防食管胃底静脉曲张破裂出血。但目前越来越多的证据表明，PPI治疗与副作用或不良事件相关的可能性比以前认为的更高[2]。特别是近期有多个大样本的独立临床研究观察到在肝硬化患者中PPI 的应用可能会增加肝硬化并发自发性腹膜炎（spontaneous peritonitis,SBP）的风险[3-6]，同时也与肝性脑病的频繁发作之间存在关联[7,8]。因此我们希望借助问卷调查的形式对某大型三甲医院的医生对肝硬化患者PPI 的使用模式进行调查，并对符合纳入标准的肝硬化患者的PPI使用情况及并发症发生情况进行回顾性研究。

1 资料与方法

1.1 调查对象 为某大型三甲医院的内科医生，采用调查问卷的形式对肝硬化PPI 临床使用情况进行调查，并采取自愿参与原则进行。

问卷如下：

⑴根据您的临床经验，您是否认为PPI治疗与肝硬化患者的相关并发症有关？ 如果有，您认为和哪些肝硬化并发症有关？ （消化道出血、自发性腹膜炎、肝性脑病、其他）

⑵在您诊断为肝硬化的病人中，使用PPI治疗的平均疗程是多久？ （＜2 个月，2-6 个月，6-12 个月，＞12 个月）

⑶下列哪个是您的肝硬化患者持续性使用PPI 的主要原因？[腹部不适，已经治愈的溃疡（或类似病变）的长期预防，预防食管胃静脉曲张破裂出血或再出血，其他]

⑷在停止PPI治疗后，您是否发现肝硬化患者消化道出血事件发生增加？

⑸您是否倾向在肝硬化患者中使用抑酸效果较强的治疗方案？

1.2 研究对象以2018年6月1日-2019年5月31日在我院登记随访的住院诊断为肝硬化的患者为研究对象，采用病案管理系统进行统计。纳入标准为： 符合中华医学会肝病学分会制定的肝硬化诊治指南（2019 版）[9]诊断为肝硬化的患者，并在住院期间及或出院后继续使用PPI治疗； 排除标准为：⑴进行过肝移植手术；⑵有其它传染性疾病及恶性肿瘤者。对患者基本情况进行统计，然后从筛选出的患者中调查PPI 的使用情况。

2 结果

共发出200 份调查问卷，其中收回完整的调查问卷182 份，故182 名医生参与本项调查。如下图所示（图1,2）：49.45%的医生认为PPI治疗与肝硬化患者的相关并发症有关，其中66.67%认为与SBP 有关，20.00%认为与肝性脑病有关、8.89%认为与消化道出血有关、4.44%认为与其他并发症有关；医生给肝硬化患者持续性使用PPI 的主要原因中，腹部不适占52.75%，预防食管胃静脉曲张破裂出血或再出血占27.47%，已经治愈的溃疡的长期预防占15.38%，其他占4.40%。医生给肝硬化患者PPI治疗的疗程小于 2 个月的占 54.95%、2～6 月占35.16%、6～12 月占 9.89%、无医生给予 PPI治疗超过12 个月。56.04%的医生认为如果停止PPI治疗后，发现肝硬化患者消化道出血事件发生增加。32.97%的医生倾向在肝硬化患者中使用抑酸效果较强的治疗方案。

图1 PPI治疗和哪些肝硬化并发症有关

图2 持续性使用PPI 的主要原因

共有236 名患者纳入此项回顾性研究，他/她们的基本临床特征如下表（表1）。其中共有206 人接受了PPI 的治疗，其中51.94%无PPI 适应症，有适应症患者中应激性溃疡的比例最高为42.42%（表2）。

3 讨论

在我们所研究的236 份病例中，87.29%的肝硬化患者使用了PPI治疗，其中近一半的病人无明确的适应症；2015 年的两项研究报告得出了类似的结果，其显示：有78.3%的肝硬化患者正在接受PPI治疗[10]，而PPI 处方在许多患者中的适应症较弱或没有明确适应症[11,12]。此外，美国的一项回顾性研究也发现近一半的患者没有既定的或适当的PPI治疗指征[13]。正如在本调查显示，医生给肝硬化患者持续性使用PPI，52.75%因腹部不适，24.47%因预防食管胃静脉曲张破裂出血或再出血，但是上述原因没有确切的临床证据支持[14]。尽管有充分的证据表明PPI 对急性消化性溃疡出血有益，但尚不确定它们在胃食管静脉曲张的治疗中是否具有有益作用。近年发表的系统评价评估了PPI 在静脉曲张治疗中的应用证据，发现如果担心溃疡愈合的情况，应仅在内镜下静脉曲张套扎后才使用短期PPI[15]。PPI 不能长期预防门静脉高压相关的出血，也不在胃食管静脉曲张破裂出血的急性治疗中起作用。此外，高质量临床实验表明门脉高压性胃病会导致胃酸分泌减少，这与肝功能受损患者PPI 的半衰期延长[16]共同导致药物的作用增强，同时也导致药物副作用的增加。

表1 研究对象临床特征

表2 接受PPI治疗的肝硬化患者情况

在调查的182 名医生中，49.45%的医生认为PPI治疗与肝硬化患者的相关并发症有关，其中66.67%认为和SBP 有关，总体认知度不高。此外，我们的研究中206 例中只有2 例发生SBP、2 例发生肝性脑病，同时，问卷中显示医生对肝硬化患者使用PPI治疗疗程在6-12 月内的只占9.89%。虽然SBP 及肝性脑病在肝硬化患者PPI治疗中发生率较低，但相关并发症可加快病程、增加死亡率[17]。近年来的研究也表明，过度的使用 PPI 将改变肠道内环境及肠道菌群，导致小肠细菌过度生长（Small intestinal bacterial overgrowth,SIBO）[16]。PPI引起 SIBO 的机制复杂,可能与下列因素有关：⑴PPI 通过升高胃部的PH 值，促进细菌的存活及移植。长期服用 PPI 的人群，其胃内酸碱度可达 6-7，失去胃酸屏障，导致胃内细菌定植和肠道菌群紊乱[18,19]。⑵ PPI 抑制胃酸分泌，继而降低胃蛋白酶活性，造成消化不良，肠道中未被吸收的营养物质，尤其是蛋白类物质增加，这些物质进入肠道，促进某些细菌生长，从而改变肠道细菌群的结构[20]。⑶PPI 具有延长胃排空时间、降低胃内黏液黏度等作用[21]，这些因素均可削弱胃肠道的自我保护能力，增加小肠菌群紊乱的可能性。⑷PPI 具有免疫抑制作用，YOSHIDA 等研究发现，PPI 可以通过抑制黏附分子的表达来减弱中性粒细胞对内皮胞的黏附[22]。SIBO 可促使小肠细菌向腹水中转移并进一步繁殖，最终导致 SBP 发生[23]。总而言之，PPI可能通过多种途径增加肝硬化腹水患者发生SBP的风险。所以，临床医生应该提高肝硬化患者使用PPI 的认识，降低药物不良反应发生风险。

总之，结合目前的相关研究，PPI 可增加肝硬化患者发生相关并发症的风险； 且我们的调查研究中可以得出，大部分肝硬化患者服用PPI 的总体风险收益率尚不清楚，因此，临床医生应加强对肝硬化患者合理使用PPI 的认识和监测，PPI治疗应遵循一定的开始和停止原则，尤其是在肝硬化人群中。为了验证PPI 在肝硬化人群中治疗的适应症和疗程的循证学证据，有必要进行多中心的前瞻性临床研究。