甲状腺样肝内胆管细胞癌1例并文献复习

张 琳，郭珊岚

肝内胆管细胞癌是起源于胆道上皮的肝内最常见的原发恶性肿瘤之一[1]。胆管细胞癌大多表现为腺癌，组织学形态以管状、条索状和乳头状为主，常伴有黏液分泌。甲状腺样肝内胆管细胞癌(thyroid-like intrahepatic cholangiocarcinoma, TLICC)为胆管细胞癌的罕见亚型，以往文献报道呈甲状腺样形态的原发癌多见于肾脏、乳腺和鼻咽部[2-6]，原发于肝脏的TLICC目前文献报道仅4例[7-10]。本文现报道1例TLICC，探讨其临床病理学特征、免疫表型、鉴别诊断及预后，旨在提高对这一罕见肿瘤的认识水平。

1 材料与方法

1.1 材料收集2018年资阳市第一人民医院诊治的1例TLICC，复习HE及免疫组化切片，并对患者进行随访。患者男性，65岁，因反复发作右上腹胀满隐痛半年入院。自述无特殊病史及家族史。CT示肝脏大小和形态正常，肝右叶见一不规则低、等密度混杂密度影，边界尚清，最大径11.5 cm，增强呈不均匀强化，未见卫星病灶。实验室检查肝炎病毒均为阴性，血清肿瘤标志物AFP、CEA、CA125、CA199、NSE、PSA均在正常范围内，肝功能及甲状腺功能正常。B超检查甲状腺未发现异常。

1.2 方法标本经10%中性福尔马林固定，常规脱水、石蜡包埋、切片，HE染色，光镜观察。免疫组化染色采用EnVision两步法，DAB显色。所用抗体CK7、CK8/18、CK19、CK20、CEA、AFP、HepPar1、Glypican-3、GS、Arginase-1、TTF-1、TG、HBME-1、Galectin-3、PAX8、CDX-2、GATA3，均购自北京中杉金桥公司；Syn、CgA、Ki-67/MIB-1，均购自上海基因公司。

2 结果

2.1 眼观部分切除肝组织一块，大小18 cm×15 cm×10 cm，距肝脏切缘1 cm处见一境界清楚的肿块，大小12 cm×9 cm×7.5 cm，可见包膜，切面灰黄、灰褐色，呈结节状，实性，质中，周围肝组织未见明显肝硬化改变。

2.2 镜检低倍镜下见肿瘤由弥漫分布的结节组成，结节大小不一，结节之间为纤维组织，可见薄的纤维性包膜(图1)。结节内的肿瘤细胞形成大小不一的滤泡样腺腔，腔内含有较多的粉染蛋白分泌物，酷似甲状腺滤泡内的胶质，腔缘还可见吸收空泡(图2)，部分区域细胞呈实性片状/岛状排列(图3)。肿瘤细胞形态较一致，多为立方状，伴有稀疏的嗜酸性胞质，细胞核圆形或卵圆形，核染色质细呈毛玻璃样，核膜清晰，可见细小核仁和核沟(图4)，肿瘤核分裂5～10个/HPF。未见血管和神经侵犯。肿瘤与周围肝组织分界清楚，有明显压迫推挤表现(图5)，无明显肝硬化改变，未见胆管上皮内瘤变、胆管内乳头状肿瘤或胆管黏液性囊性肿瘤。

2.3 免疫表型肿瘤细胞CK7(图6)、CK8/18、CK19均弥漫强阳性，CEA部分阳性，Ki-67增殖指数约30%，CK20、AFP、HepPar1、Glypican-3、GS、Arginase-1、Syn、CgA、TTF-1、TG、HBME-1、Galectin-3、PAX8、CDX-2和GATA3均阴性。

2.4 病理诊断本例综合多项检查后最终诊断为甲状腺样肝内胆管细胞癌。

2.5 随访患者术后未行放、化疗，术后12个月复查CT及血清肿瘤标志物均未发现异常，暂无局部肿瘤复发和远处转移。

3 讨论

胆管细胞癌位居肝脏恶性肿瘤的第2位，大多数胆管细胞癌组织学上表现为不同程度分化的腺癌，少见的组织学亚型包括腺鳞癌、鳞癌、透明细胞癌、黏液表皮样癌、淋巴上皮瘤样癌、肉瘤样癌等[1]。Fornelli等[7]在2010年首次报道了类似于甲状腺滤泡性肿瘤的胆管细胞癌。TLICC作为胆管细胞癌的罕见亚型，目前仅有4例个案报道，尚未收录在WHO(2010)消化系统肿瘤分类中。由于该肿瘤亚型极为罕见，尚缺乏足够的认识，TLICC在临床诊断中极易误诊为转移性甲状腺癌，或者考虑为其他器官的转移性癌，而忽略了肝脏存在这种罕见亚型原发肿瘤的可能性。

表1 本例及文献报道的4例甲状腺样肝内胆管细胞癌的临床病理特点

①②③④⑤⑥

图1肿瘤呈多结节状，结节间为纤维组织分隔，可见薄的纤维包膜图2肿瘤结节内形成大小不一的滤泡样腺腔，腔内见胶质样分泌物，腔缘可见吸收空泡图3肿瘤结节排列呈实性片状/岛状分布，可见微小腺腔结构图4肿瘤细胞形态较一致，细胞核呈毛玻璃样，可见细小核仁和核沟图5肿瘤推挤邻近肝组织(箭头)，边界清楚，可见纤维组织分隔图6肿瘤细胞CK7呈弥漫强阳性，EnVision两步法

3.1 临床病理特征本例及文献报道的4例TLICC的发病年龄29～65岁，平均51.4岁，而经典型肝内胆管细胞癌多发生于60岁以后。临床症状均为腹胀、腹痛，影像学均表现为肝脏的实性占位，肿瘤标志物(AFP、CEA、CA199)均在正常范围内，甲状腺功能及影像学检查也均正常。5例TLICC肿瘤最大径3～19 cm，平均10.7 cm，其中3例位于肝右叶，2例位于肝左叶。5例均表现为境界清楚的包块，多数有薄的纤维包膜，切面呈结节状，灰白、灰褐色，肿瘤体积较大者可有出血、坏死及囊性变等退行性改变(表1)。肝内胆管细胞癌大体上可分为3型：肿块形成型、导管周浸润型和导管内生长型[1]，目前文献报道的TLICC生长方式均为肿块形成型，类似甲状腺滤泡性肿瘤的结节状生长方式。

镜下经典的肝内胆管细胞癌多表现为腺癌，瘤细胞形成大小不一的腺腔或管状结构，腔内常见黏液，肿瘤细胞多为立方或柱状；而TLICC的镜下形态非常有特征性，呈明显的多结节状构象，肿瘤结节内形成大小不等的滤泡样腺腔或岛状结构，腔内可见较多的粉染蛋白分泌物，边缘可见吸收空泡。滤泡样腺腔由单层立方上皮组成，肿瘤细胞形态基本一致，有稀疏的嗜酸性胞质，细胞核圆形或卵圆形，染色质细，呈毛玻璃样，核膜清晰，偶见核沟。瘤细胞异型性较小，核分裂可见，未见血管、神经侵犯。总之，TLICC的组织形态学具有明显的甲状腺滤泡癌和滤泡型乳头状癌的特点，个别病例在局部可见具有纤维血管轴心的乳头状结构，非常类似甲状腺经典型乳头状癌，但是未见核内假包涵体、核沟和砂砾体[10]。从组织学发生上，与肝内胆管细胞癌发生有关的癌前病变主要包括胆管上皮内瘤变，胆管导管内乳头状肿瘤，胆管黏液性囊性肿瘤[1]。5例TLICC中，仅1例观察到周围肝脏存在高级别胆管上皮内瘤变[10]，提示TLICC的发病机制可能与经典型肝内胆管细胞癌有所不同。

3.2 免疫表型本例及文献报道的4例TLICC均表达经典肝内胆管细胞癌的标记CK7、CK8/18、CK19，不表达CK20，肝细胞标记(AFP、HepPar1、Glypican-3、GS、Arginase-1)、甲状腺标记(TG、TTF-1、PAX8、HBME-1、Galectin-3)、神经内分泌标记(Syn、CgA)、乳腺标记(GATA3)均为阴性，提示TLICC的免疫表型与经典型肝内胆管细胞癌一致[7-10]。

3.3 鉴别诊断TLICC由于具有显著的甲状腺滤泡样形态特征，故应重点与具有甲状腺样分化或特征的肿瘤鉴别。(1)转移性甲状腺癌：肝脏是甲状腺癌的罕见转移部位(<0.5%)，文献报道的甲状腺癌肝转移以滤泡癌和乳头状癌为主，但仍需首先排除[11-12]。转移至肝的甲状腺癌通常表现为肝脏的多发弥漫病灶，并常伴有肺、骨和脑的多发转移，免疫组化标记TG、TTF-1、PAX8阳性有助于鉴别诊断。(2)其他器官的甲状腺样肿瘤肝转移：肾甲状腺样滤泡癌、乳腺分泌性癌、高细胞亚型乳头状癌、鼻咽部甲状腺样乳头状腺癌也具有甲状腺样形态特点，可出现滤泡样结构、乳头状结构、胶质样分泌物、毛玻璃样核及核沟，但文献报道这些肿瘤多为惰性或低度恶性，未见肝转移现象[2-6]。影像学检查有助于明确肾、乳腺、鼻咽部有无病灶，PAX8、GATA3等免疫组化也有助于TLICC的鉴别。(3)肝细胞癌：可出现腺泡样和假腺样结构，类似TLICC的滤泡样和岛状结构，但肝细胞癌多表达HepPar1、Glypican-3、GS和Arginase-1，一般不表达CK7和CK19，与TLICC的免疫表型相反。(4)神经内分泌肿瘤：TLICC的肿瘤细胞形态较一致，细胞核圆形或卵圆形，染色质细，可形成腺样、岛状或器官样结构，类似神经内分泌肿瘤，但神经内分泌标记Syn和CgA均阴性，可资鉴别。(5)异位甲状腺：肝脏偶尔可以发生甲状腺异位，但形态上表现为分化成熟的甲状腺滤泡组织，无异型性，且体积微小[13]。

3.4 预后本例及文献报道的4例TLICC均选择了外科手术切除作为首选治疗方式，其中1例患者术后接受了辅助性化疗，但18个月后死于肝脏复发和肾上腺、淋巴结转移，其余4例术后随访12～22个月，均无复发、转移。

综上所述，TLICC是一种罕见亚型的肝脏原发恶性肿瘤，以显著的甲状腺滤泡样形态为特征，组织学上极易误诊为转移性甲状腺癌。在临床工作中遇到具有甲状腺滤泡样形态的肝脏肿瘤时，除了排除转移性肿瘤，也应考虑到原发性TLICC的可能，全面的免疫组化检测和临床排查转移有助于该肿瘤的准确诊断。迄今为止，TLICC报道病例数量极为有限，其生物学行为有待积累更多病例和随访资料进一步观察和总结。