81例新生儿化脓性脑膜炎临床分析

郑孟秋，曹传顶，丁 颖，王铭杰，廖正嫦，岳少杰

(中南大学湘雅医院新生儿科，湖南 长沙 410008)

新生儿化脓性脑膜炎(简称“新生儿化脑”)指出生4周内由细菌感染引起的脑膜炎症，是引起新生儿致死致残的主要原因之一[1]。目前全球活产新生儿化脓性脑膜炎的发病率为0.3‰～6.1‰，其病死率和神经系统后遗症的发生率在发达国家分别为10%～15%和50%，在发展中国家则更高[2]。近年来，新生儿化脑导致的病死率虽有明显下降，但神经系统后遗症的发生率并无明显降低[3-4]。早期诊断和及时有效应用抗菌药物治疗是降低新生儿化脑病死率、改善预后的关键因素，而新生儿化脑常缺乏典型的临床表现，难以早期识别和诊断，其致病菌流行病学变迁也给经验性选择抗菌药物带来挑战[5]，故诊疗中需高度重视临床表现并及时进行腰椎穿刺脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)检查。腰椎穿刺术是侵入性操作，腰椎穿刺术指征的把握有赖于临床经验的累积[6]。尽管目前有较多文献探讨了新生儿化脑的临床特征，但很多文献未排除其他颅内合并症或仅基于确诊病例，且新生儿化脑临床特征可能随着流行病学的变化而发生改变。故本研究对某院近8年新生儿病房住院治疗的81例新生儿化脑患儿进行回顾性分析，以期更好地指导新生儿化脑的临床实践。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2011年1月1日—2018年12月31日某院新生儿病房住院治疗(外院转入新生儿在外院的病程≤7 d)且出院诊断为化脓性脑膜炎新生儿的临床资料。纳入标准：36周≤胎龄<42周，起病日龄≤28 d。排除标准：合并颅内出血、缺氧缺血性脑病、胆红素脑病、先天性遗传代谢疾病新生儿。

1.2 诊断标准 新生儿化脓性脑膜炎[7]：(1)CSF改变(至少白细胞升高并以多核白细胞为主)：白细胞>20×106/L，多核白细胞>60%，压力>80 mmH2O，葡萄糖<2.2 mmol/L，葡萄糖/血糖比值(糖比)<50%，蛋白>1.5 g/L；(2)CSF培养阳性(排除污染菌)。凡有感染高危因素、合并神经系统或败血症临床表现的新生儿，符合诊断标准(1)可以临床诊断新生儿化脓性脑膜炎，符合(2)可确诊。

1.3 方法

1.3.1 数据收集 通过查阅新生儿住院期间的病历记录，收集新生儿基本信息，产前高危因素，临床症状及体征，腰椎穿刺时CSF压力、常规、生化、培养结果，血培养、头颅MRI或CT结果及并发症资料等。

1.3.2 颅内压力测定 采用腰椎穿刺直接测压法，严格遵照《实用新生儿学》[7]腰椎穿刺操作规范执行：将镇静后的新生儿置于水平侧卧位，手持5号头皮针以脊柱中线第4、5椎间隙为穿刺点进针，见CSF流出后垂直提起塑料延长管，测压管测量CSF压力。

1.3.3 分组 根据起病日龄分早发型组(起病日龄≤出生后7 d)和晚发型组(起病日龄>出生后7 d)；根据CSF和血液培养结果分为CSF和血培养均阴性组(A组)、CSF培养阴性且血培养阳性组(B组)、CSF培养阳性且血培养阴性组(C组)、CSF和血培养均阳性组(D组)；根据CSF或血液培养阳性的病原菌分为B族链球菌(GBS)组和大肠埃希菌(E.coli)组。

2 结果

2.1 基本资料 共纳入81例新生儿，其中男性40例(49.38%)，女性41例(50.62%)；平均出生胎龄为(39.00±1.43，36～41+5)周；平均出生体重为(3 251.11±455.26，2 200～4 250)g；剖宫产分娩率33例(40.74%)，阴道分娩48例(59.26%)；早发型39例(48.15%)，晚发型42例(51.85%)；羊水Ⅲ°污染7例(8.64%)，宫内窘迫2例(2.47%)，胎膜早破4例(4.94%)；新生儿母亲出现感染3例(3.70%)。

2.2 临床表现 81例新生儿临床表现有发热(肛温>37.5℃)72例(88.89%)、意识改变(激惹或反应差)30例(37.04%)、吃奶差20例(24.69%)、前囟张力增高19例(23.46%)、肌张力改变16例(19.75%)、抽搐12例(14.81%)、病理性黄疸11例(13.58%)、颈抵抗7例(8.64%)、原始反射减弱或消失4例(4.94%)、喷射性呕吐1例(1.23%)。对居前4位的临床表现(发热、意识改变、吃奶差、前囟张力增高)进行分析，结果显示早发型组吃奶差的发生率高于晚发型组(P<0.05)；按CSF和血液培养的不同结果将新生儿分为4组，4组新生儿发热、意识改变的发生率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，吃奶差、前囟张力增高发生率总体比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，但吃奶差、前卤张力增高发生率4组间两两比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；E.coli组前囟张力增高的发生率高于GBS组(P<0.05)。见表1。

表1 不同分组新生儿化脑患儿的临床表现[例(%)]

Table 1 Clinical manifestations of different groups of neonates with NPM(No. of cases[%])

分组发热意识改变吃奶差前囟张力增高起病日龄 早发型组(n=39)32(82.05)15(38.46)14(35.90)8(20.51) 晚发型组(n=42)40(95.24)15(35.71)6(14.29)11(26.19) χ2-0.0655.0790.363 P0.081∗0.7980.0240.547培养结果 A组(n=52)45(86.54)16(30.77)8(15.38)9(17.31) B组(n=7)6(85.71)3(42.86)3(42.86)4(57.14) C组(n=9)9(100.00)5(55.56)3(33.33)1(11.11) D组(n=13)12(92.31)6(46.15)6(46.15)5(38.46) P0.772∗0.411∗0.043∗0.044∗培养阳性的病原菌 GBS组(n=6)6(100.00)2(33.33)1(16.67)0(0.00) E.coli组(n=13)13(100.00)9(69.23)8(61.54)7(53.85) P-0.166∗0.091∗0.034∗

注：*Fisher确切概率法。

2.3 细菌培养结果 81例新生儿化脑新生儿中22例(27.16%)CSF培养阳性，20例(24.69%)血培养阳性，22例CSF培养阳性新生儿中有9例血培养阴性；共检出细菌44株，其中CSF检出23株，血液检出21株；CSF和血检出菌均以E.coli(11、9株)和GBS(5、6株)为主。早发型组中13例患儿共检出病原菌28株，其中E.coli15株(7例)，GBS 5株(2例)；晚发型组中9例患儿共检出病原菌16株，其中E.coli5株(3例)，GBS 6株(3例)。见表2。

表2 81例新生儿化脑CSF和血液病原菌检出情况(株)

Table 2 Detection of pathogens in CSF and blood in 81 cases of NPM (No. of isolates)

病原菌CSF早发型晚发型合计血液早发型晚发型合计E.coli8311729GBS235336表皮葡萄球菌000112牛链球菌101101中间链球菌101000人葡萄球菌000011托儿豪特链球菌011000阴沟肠杆菌101000肺炎克雷伯菌000101奥斯陆摩拉菌101000枯草杆菌011000未分类革兰阳性球菌011000未分类革兰阴性杆菌000101合计1492314721

2.4 CSF检查 81例患儿CSF的压力为100(80，125) mmH2O，白细胞为163×106(59×106，565×106)/L、葡萄糖为2.44(1.90，3.04)mmol/L，糖比为47.43%(37.50%，60.09%)，蛋白为1.09(0.80，1.69)g/L。早发型组和晚发型组CSF的压力、白细胞、葡萄糖、糖比、蛋白比较，差异均无统计学意义(均P<0.05)。CSF和血培养结果分组中，A组与D组CSF压力比较，差异有统计学意义(P<0.05)；A组与C组、D组CSF蛋白含量比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)。E.coli组与GBS组CSF葡萄糖含量比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。81例新生儿化脑患儿中6例新生儿在起病24 h内行第1次腰椎穿刺术的结果为CSF白细胞数在正常范围内(其中3例新生儿同时送检的CSF培养结果为阳性)，此6例新生儿在第1次腰椎穿刺术48～72 h后复查腰椎穿刺术，4例新生儿CSF白细胞数明显增高。见表4。

表3 新生儿化脑不同分组新生儿CSF检查结果[M(P25，P75)]

表4 6例新生儿2次腰椎穿刺术CSF检查结果

2.5 并发症 79例新生儿完善了头颅MRI或CT检查，7例(8.86%)新生儿出现并发症，其中脑积水3例，脑室管膜炎2例，硬膜下积液、积脓1例，脑软化1例。早发型组(3例，8.11%)和晚发型组(4例，9.52%)并发症发生比较，差异无统计学意义(P>0.05)。7例新生儿中5例CSF和/或血液中检出病原菌，其中2例为E.coli脑膜炎，1例为GBS脑膜炎。见表5。

表5 7例合并并发症新生儿化脑患儿的诊治情况

注：*：出院时未恢复正常；#：外院予哌拉西林/他唑巴坦2 d联合美罗培南6 d联合万古霉素4 d联合头孢曲松1 d(共治疗7 d)后转至本院。

3 讨论

本研究发现胎龄≥36周晚期早产儿和足月儿新生儿化脑居前4位的临床表现为发热、意识改变、吃奶差和前囟张力增高，与殷张华等[8]报道的118例化脓性脑膜炎足月儿临床表现类似。本组新生儿除发热(88.89%)外，其余临床表现均未超过50%，甚至发热成为部分新生儿唯一的临床表现。早发型新生儿易出现吃奶差，晚发型新生儿发热的发生率更高，说明临床表现可能和起病日龄有关。新生儿化脑常缺乏典型的临床表现，对于新生儿出现发热应高度重视，必要时应及时行CSF和血液检查以明确诊断。此外，本研究还发现E.coli组患儿前囟张力增高的发生率较GBS组更常见，表明不同细菌所致化脓性脑膜炎的临床表现也不相同；在CSF检查结果中，CSF和血培养均阳性组和E.coli组更易出现CSF压力的增高和典型的化脓性脑膜炎CSF常规、生化的改变，提示当出现明显CSF压力增高和CSF常规、生化改变时，要考虑E.coli脑膜炎可能。

根据新生儿出生后起病日龄将新生儿化脑分为早发型和晚发型，早发型在出生7 d内起病，多由母亲肠道或生殖道定植菌上行性感染或分娩过程中感染所致；晚发型在出生7 d后起病，多为环境中细菌感染所致[9]。本研究结果显示CSF培养阳性22例，血培养阳性20例，病原菌均以E.coli和GBS为主，早发型化脓性脑膜炎病原菌以E.coli占主导地位。近期加拿大也报道[10]无论早发型还是晚发型新生儿化脑，排在首位的病原菌均为E.coli，其次为GBS，但与中国北方13家医院(早发型和晚发型化脓性脑膜炎主要病原菌分别为金黄色葡萄球菌和E.coli)[11]及华南地区12家医院(早发型和晚发型化脓性脑膜炎病原菌均以GBS为主)[12]结果不一致，可能与不同地区细菌流行特征差异或此次研究培养阳性标本量较少有关。

本研究结果显示CSF培养阳性率为27.16%，同期血培养阳性率为24.69%，CSF和血培养阳性率均稍低于国内多中心文献[11-12]报道(约为30%)。细菌培养前使用抗菌药物、标本取样量过少、患者体内抗菌物质活性强等因素可造成脑膜炎或败血症中假阴性培养结果[13-15]。Stranieri等[16]研究表明,传统细菌培养方式敏感度不够，当血中细菌载量低时培养易出现假阴性，临床上可考虑采用PCR定量扩增方法，提高细菌检测的阳性率。本研究还发现22例CSF培养阳性新生儿中有9例(40.91%)血培养阴性，与既往文献[17-19]报道的CSF培养阳性血培养阴性脑膜炎发生率(33%～38%)接近，提示一些脑膜炎新生儿未同时存在败血症，病原菌可直接侵入脑膜或仅有短暂的菌血症[7]。临床上大多数情况是根据血培养出细菌后才进行腰椎穿刺术CSF检查，而不是根据新生儿临床表现及时进行CSF检查，可能会导致新生儿化脑的漏诊或治疗延误[20]。因此，对于临床高度怀疑化脓性脑膜炎时，即使血培养阴性，也应及时完善腰椎穿刺术CSF检查，以免漏诊。

CSF常规及生化检查结果常作为化脓性脑膜炎诊断和预后判断的重要参考，但CSF标本送检不及时[21]、腰椎穿刺术前使用抗菌药物[22]等因素会影响CSF白细胞、葡萄糖和蛋白含量的变化，目前尚无绝对可靠的标准能排除细菌性脑膜炎的存在。本研究中有6例(7.41%)新生儿(其中3例CSF培养阳性)起病后第1次腰椎穿刺术CSF检查仅出现CSF压力增高，常规、生化检查基本正常，其中4例新生儿在48～72 h内复查才出现较典型的化脓性脑膜炎CSF改变。美国Garges等[17]报道95例CSF培养阳性病例中有12例(12.6%)CSF白细胞低于20×106/L，CSF葡萄糖和蛋白含量均在正常水平；英国Ponnampalam等[23]也曾报道过1例出生后6 h起病的新生儿脑膜炎新生儿，在起病24 h内CSF结果正常，但随后48～72 h内复查CSF出现化脓性脑膜炎改变，以上均提示新生儿起病初期脑膜炎症可能尚未完全反映出来[24]，故当临床高度怀疑颅内感染时，即使初次腰椎穿刺术CSF常规、生化检查正常，也不能完全排除化脓性脑膜炎的诊断，应在48～72 h内及时复查，以免错过化脓性脑膜炎的早期诊断。

本研究中7例新生儿(8.87%)出现并发症，并发症发生率低于既往报道[5]，可能与本研究中新生儿胎龄均≥36周且排除了颅内出血、缺氧缺血性脑病、胆红素脑病等合并症有关。7例新生儿中，5例新生儿有CSF和/或血培养阳性，其中2例为E.coli脑膜炎，提示培养阳性，特别是E.coli新生儿易出现脑积水、脑室管膜炎等并发症。本研究中早发型组和晚发型组新生儿并发症的发生并无统计学意义，尚未发现并发症发生和起病日龄有关，与我国一项Meta分析[25]发现早发型化脓性脑膜炎存在死亡高风险不相符，考虑本组资料中出现并发症的样本少，也未纳入后续的随访数据，故研究结果有待进一步研究。

综上所述，本院新生儿化脑的病原菌仍以E.coli和GBS为主，早发型化脓性脑膜炎以E.coli为主。临床表现与发病日龄有关，以发热最常见，提示临床对新生儿出现发热要引起高度重视。临床高度怀疑化脓性脑膜炎，首次腰椎穿刺术CSF常规、生化正常也不能完全排除化脓性脑膜炎，需在第1次腰椎穿刺术CSF检查后48～72 h内及时复查。CSF培养阳性，尤其是CSF和血培养均阳性者CSF改变更明显，易出现并发症。由于化脓性脑膜炎临床表现不典型，在临床工作中需高度重视，及时进行腰椎穿刺术CSF检查，尽量早期发现，及时治疗。

本研究收集了三级甲等教学医院新生儿科近8年新生儿化脑的临床数据，排除了合并颅内出血、缺氧缺血性脑病等常见神经系统合并症对CSF结果的影响，并兼顾了临床诊断病例，研究结果对于足月儿化脓性脑膜炎群体的临床特征有一定的代表性。另外，数据显示新生儿化脑病原菌仍以E.coli和GBS为主，对当前临床经验性抗感染治疗有参考意义；此次研究还特别强调临床表现的重要性以及起病后第1次CSF正常不能完全排除化脓性脑膜炎的诊断。但由于该医院未常规行CSF病毒学检查(如肠道病毒等)，可能导致一部分病毒性脑膜炎被混淆，且在远期神经系统预后的随访等方面还需进一步多中心、大样本及前瞻性研究。