单纯血浆置换与双血浆分子吸附系统联合半剂量血浆置换治疗重型肝炎患者疗效的Meta分析

钟 韵，赵树山，黄 燕，黄泽炳，范学工

(中南大学湘雅医院 1. 感染病科/病毒性肝炎湖南省重点实验室； 2. 骨科，湖南 长沙 410008)

重型肝炎是由多种原因导致的肝细胞大量坏死而出现的严重的肝功能损伤，临床表现为极度乏力、严重的消化道症状、严重的凝血功能障碍、重度黄疸、腹腔积液等[1-2]。重型肝炎患者疾病进展快，病情危重，容易出现肝性脑病、严重感染、消化道出血、肝肾综合征等严重并发症[3]，预后极差，且多存在高代谢。慢加急性重型肝炎患者在短期内(28 d内)出现高病死率可能与此种持续性高代谢有关[4-5]。内科治疗对于普通慢性乙型肝炎患者有较好的疗效，且能有效地阻止乙型肝炎病毒的复制[6-8]，但通常对重型肝炎效果不佳。肝移植是晚期重型肝炎最佳的治疗手段[9]，但存在肝源少、费用高、移植后排斥反应等诸多局限。为提高重型肝炎等治疗效果，李兰娟院士在我国率先开展并不断优化人工肝治疗[10]。人工肝作为临床一线治疗手段已取得较好的效果，也可为肝移植提供良好的条件[11]。目前应用最多的人工肝是血浆置换(plasma exchange, PE)和双血浆分子吸附系统(double plasma molecular absorption sytem, DPMAS)。PE通过血浆分离器分离血浆和细胞成分，弃去溶于血浆中及吸附在血浆蛋白上的毒性物质，而将细胞成分以及等量的新鲜冰冻血浆回输体内，有效补充凝血因子和白蛋白[12-13]，但需要大量血浆，且毒物清除缺乏选择。DPMAS使用吸附剂进行血浆吸附治疗，改善黄疸症状的同时清除患者体内的各种毒物，有效减少人工肝过程中并发症(如过敏反应等)的发生，节约血浆资源[14]。单纯DPMAS治疗在降低总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)方面疗效欠佳[15]。为节省血浆、提高疗效且减少治疗过程中的并发症，临床开始采用DPMAS+PE治疗重型肝炎。近年来有许多关于PE与DPMAS+PE治疗重型肝炎的临床试验，但对其疗效和安全性尚缺乏系统的研究和评价。本研究将这些临床试验数据进行 Meta分析，比较并评估PE与DPMAS+PE治疗重型肝炎的疗效，以期为重型肝炎的临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 (1)研究类型：公开发表在国内外杂志的随机对照临床试验(RCTs)。(2)研究对象：任何原因(肝炎病毒、酒精、药物、感染等)引起的重型肝炎患者，纳入患者不受年龄、性别的限制。(3)干预措施：所有患者均给予内科综合治疗，包括卧床休息，保肝降酶治疗，输注人血白蛋白及血浆，抗病毒治疗，维持水电解质平衡，积极防治并发症等。在此基础上，PE组不同研究中使用不同的PE仪器，如EC-4A血浆分离器、珠海健帆生物科技股份有限公司生产的人工肝支持系统、日本松和韶华公司plasauto-IQ型全自动血浆净化装置、Plasma Flux P2 dry 血浆滤过器(德国费森尤斯医药用品有限公司)、KM-8800型血透装置。给予单针双腔导管行股静脉置管术，全程心电监护。常规静脉使用地塞米松5 mg防过敏。血液流速为 100 mL/min，血浆分离速度20～30 mL/min，每次血浆置换为 2 500～3 000 mL，治疗时间约3 h。DPMAS+PE组中DPMAS治疗部分将分离后的血浆使用 BS330 胆红素吸附器、HA330-II型血液灌流器(珠海健帆生物科技股份有限公司)进行双重吸附，与血细胞混合，回输至患者体内， PE治疗部分如前述，但只需置换血浆1 000～1 500 mL，总治疗时间为4 h左右。

1.2 排除标准 (1)重复发表、报道信息太少等无法利用的研究；(2)均未提到上述两种治疗或者是缺乏重要信息的文献;(3)非中、英文文献或无法获得全文。

1.3 检索策略

1.3.1 检索数据库 计算机检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、CNKI、万方数据库，检索时限为建库至2019年12月。对于检索到的资料，通过追溯其参考文献扩展检索范围，搜索结果下载到参考数据库中，由两位作者进行筛选。

1.3.2 检索词 英文检索词为plasma exchange、dual plasma molecular absorption system、liver failure、severe hepatitis、artificial liver support、combination therapy，中文检索词为人工肝、血浆置换、双血浆分子吸附系统、肝衰竭、重型肝炎、联合治疗。

1.4 文献筛选和资料提取 由2名研究者使用预先设计的数据提取表单独提取数据，数据提取表的内容包括：(1)纳入研究的第一作者、文献发表年份；(2)研究对象的样本量、年龄、性别、病情严重程度；(3)干预措施；(4)关注的检验指标；(5)不良反应发生情况。遇到分歧时由2名研究者讨论确定或咨询第三方专家解决，为减少分析中的随机和偏倚误差，应用Cochrane方法从方法学域提取数据。

1.5 纳入文献的偏倚风险评估 由2名研究者参照Cochrane手册推荐的工具评估随机对照试验(RCT)的质量。

1.6 统计分析 数据分析应用Stata/SE 15.1 (Stata Corp、 College Station、 Texas)完成。所有纳入文献数据中，治疗前各项指标比较差异均无统计学意义，可视为治疗前指标一致，分析治疗后各项数据，比较治疗对于各个方面的影响。使用χ2检验分析纳入研究结果间的异质性，并结合I2定量评价研究的异质性大小。若P≥0.1，I2≤50%时，表示各研究间无统计学异质性，选择固定效应模型分析；若P<0.1，I2>50%时，则表示各研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型分析。区间估计采用 95%可信区间(95%CI)，以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入文献的基本特征 两名作者通过检索共获得文献5 637篇，最终纳入文献8篇[16-23]，819例患者，其中394例患者采用单纯PE治疗，425例患者采用DPMAS+PE联合治疗。8篇文献中1篇英文、7篇中文，均以全文形式发表。文献检索与筛选流程见图1，纳入文献的基本信息见表1。

图1 PE与DPMAS + PE治疗重型肝炎疗效Meta分析纳入文献筛选流程及结果

Figure 1 Flow chart and result of literature selection for Meta-analysis on therapeutic efficacy of PE and DPMAS+PE in severe hepatitis

2.2 方法学质量评估结果 Cochrane工具测定的随机研究质量见图2。根据每个研究的描述，随机序列生成、检测偏差、结果数据不完整、选择性报告、选择偏差和其他偏差的低风险百分比均大于50%，偏倚风险较低。

表1 PE与DPMAS+PE治疗重型肝炎疗效Meta分析纳入文献的基本特征

Table 1 Basic characteristics of included literatures for Meta-analysis on therapeutic efficacy of PE and DPMAS+PE in severe hepatitis

纳入文献病例数(T/C)干预措施(T/C)观测指标观察时间试验结果不良反应Yao等[16](2019)54/77PE/PE+DPMASALT、AST、TBIL、DBIL、ALB、GLO、PTA、INR、U-rea治疗前后与单纯PE相比,DPMAS+PE能更有效地暂时改善ACLF患者的TBIL指标,提高中晚期HBV-ACLF患者28 d生存率未描述叶晓玲等[17](2015)48/46PE/PE+DPMASWBC、HB、PLT、K+、Na+、Cl-、Ca2+、ALT、AST、TBIL、GGT、ALP、PA、ALB、PT、GLO治疗前后均有效改善患者肝功能,PE+DPMAS对Cl-、Ca2+、Hb影响幅度较小未描述和鹰等[18](2018)30/30PE/PE+DPMASALT、TBIL、DBIL、ALB、PT、CHE、GLO治疗前后PE+DPMAS 治疗能迅速改善重型肝炎患者临床症状,阻断肝损伤的恶性循环,稳定内环境,减少血液有形成分的破坏,减轻炎性反应综合征,有效降低多脏器功能衰竭发生的风险,临床治疗效果更好未描述何小凤等[19](2017)30/40PE/PE+DPMASWBC、HB、PLT、RBC、K+、Na+、Cl-、ALT、TBIL、ALB、CR、PTA、BUN治疗前后两种治疗均可有效降低 TBIL 及ALT,改善肝功能;PE+DPMAS相比于单纯的PE治疗在改善凝血功能及ALB水平方面有所不足,可节约1/2的血浆,改善血清K+、Cl-水平,有利于更多SHB患者及早进行人工肝治疗未描述郭希菊等[20](2019)33/32PE/PE+DPMASWBC、HB、PLT、ALT、AST、TBIL、GGT、ALP、PCT、CRP治疗前后PE+DPMAS相互弥补了PE、DPMAS单独使用的缺陷,疗效增加,治疗次数减少,缩短病程,降低医疗成本,提高了社会效益未描述钟珊等[21](2018)126/68PE/PE+DPMASHB、PLT、K+、Na+、Cl-、PTA、ALT、AST、TBIL、ALB治疗前后较单纯PE而言,PE+DPMAS既能提高早期肝衰竭治疗有效率,还能减少血浆用量未描述熊庭婷等[22] (2019)74/71PE/PE+DPMASALT、TBIL、DBIL、PTA治疗前后小剂量PE+DPMAS对于肝衰竭是一种有效的人工肝治疗方法.且可以明显减少血浆用量未描述危敏等[23] (2018)30/30PE/PE+DPMASALT、TBIL、ALB、PTA治疗前后DPMAS+PE与PE均可以改善患者肝衰竭患者肝功能,且不良反应少未描述

注：SHB重型乙型肝炎，HBV-ACLF乙肝相关性慢加急性肝衰竭，WBC白细胞计数，HB血红蛋白；PLT血小板计数，ALT丙氨酸氨基转移酶，AST天门冬氨酸转氨酶，GGT谷氨酰转移酶，ALP碱性磷酸酶，PA前白蛋白，ALB清蛋白，GLO球蛋白，PT凝血酶原时间，PTA凝血酶原时间活动度，CRP C反应蛋白，PCT降钙素原，CR肌酐，BUN尿素氮，CHE胆碱酯酶，Urea尿素。T为试验组；C为对照组。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 两种方法治疗前后血常规水平变化 3篇研究[17，19-20]报道了治疗前后血WBC变化，PE组治疗后WBC稍高于DPMAS+PE组，但差异无统计学意义(P=0.887)。4篇研究[17,19-21]报道了HB和PLT治疗前后的变化，DPMAS+PE组患者治疗后HB和PLT均高于PE组，差异均有统计学意义[SMD=-0.33，95%CI(-0.51，-0.15)，P<0.001；SMD=-0.27，95%CI(-0.45，-0.09)，P=0.003]。见图3、表2。

A: 偏倚风险图；B：偏倚风险汇总。

Figure 2 Quality assessment on randomized study by using Cochrane tool

2.3.2 两种方法治疗后肝功能水平的变化 8篇文献[16-23]均报道了TBIL的变化情况，PE组治疗后TBIL高于DPMAS+PE，但差异无统计学意义[SMD=0.44，95%CI(-0.11，1.00)，P=0.114](见图4)。3篇文献[16,18,22]报道了TBIL中DBIL的变化情况，同样也无统计学意义(P=0.236)。8篇文献[16-23]报道了ALT的治疗前后情况，两组间无统计学差异(P=0.657)。4篇文献[16-17,20-21]报道了AST的治疗情况，各研究间差异无统计学意义(I2=0，P=0.449)。DPMAS+PE组治疗后的AST高于PE组[SMD=-0.22，95%CI(-0.40，-0.04)，P=0.018]。5篇文献[16,18-19,21,23]报道了ALB水平变化，差异无统计学意义(P=0.426)；3篇文献[16-18]报道了GLO治疗过程的变化，差异无统计学意义(P=0.445)，ALB和GLO的Meta分析均采用随机效应模型分析。见表2。

2.3.3 两种方法治疗后PTA水平变化 5篇文献[16,19,21-23]报道了治疗前后PTA的变化水平，PE组DPMAS+PE组治疗后的PTA均升高，两组比较,差异无统计学意义[SMD=-0.44，95%CI(-1.09，0.22)，P=0.191]。见表2、图4。

钟珊等[21]研究中DPMAS+PE组按照治疗顺序不同分为A组(先PE后DPMAS组)和B组(先DPMAS后PE组)。

表2 纳入研究中PE组与DPMAS+PE组治疗后各项指标的Meta分析结果

钟珊等[21]研究中DPMAS+PE组按照治疗顺序不同分为A组(先PE后DPMAS组)和B组(先DPMAS后PE组)。

2.3.4 两种方法治疗后电解质水平变化 3篇文献[17,19,21]报道了治疗前后电解质的变化情况，包括钾离子(K+)、氯离子(Cl-)，钠离子(Na+)，其中，DPMAS+PE组治疗后的K+高于PE组，差异有统计学意义[SMD=-0.29，95%CI(-0.49，-0.10)，P=0.003]。Cl-、Na+的变化存在异质性，采用随机效应模型分析，差异无统计学意义(均P>0.05)。见图5、表2。

钟珊等[21]研究中DPMAS+PE组按照治疗顺序不同分为A组(先PE后DPMAS组)和B组(先DPMAS后PE组)。

2.4 不良反应 PE和DPMAS可能发生的不良反应及风险主要为麻醉风险、置管过程出血、血浆过敏、心血管意外、治疗后感染等，但本研究纳入的文献均未提及到治疗的不良反应。

3 讨论

目前，重型肝炎无特效治疗药物，且若治疗不及时，病情会快速进展，随时可出现消化道出血、肝肾综合征、肝肺综合征以及严重感染等致命并发症，最终导致多脏器功能衰竭而死亡[24]。人工肝治疗的出现为重型肝炎患者带来更多机会，可有效降低黄疸，改善血流动力学不稳定，降低颅内压，纠正肝性脑病等[25]，帮助患者肝细胞再生，恢复肝功能，还可增加肝移植患者等到合适肝脏的机会[26]。PE因其所需设备简单、操作方便、疗效显著、费用较低等优点成为国内人工肝治疗的主流模式[27]，然而目前临床上人工肝治疗重型肝炎患者的数量不断增加，对血浆的需求越来越大，血浆资源供不应求。DPMAS联合PE是近些年来出现的非生物型人工肝治疗组合，该联合治疗可在提高疗效的同时，大大减少血浆的用量[28]。

本研究分别对8项有关PE与DPMAS+PE治疗前后的相关检验指标水平变化进行了系统的分析，在纳入的研究中，治疗前的参数比较差异无统计学意义，Meta分析旨在对比治疗后的差异。Meta分析显示，PE、DPMAS+PE两组均可有效降低TBIL、DBIL，改善肝功能，在清除机体毒素的同时往往伴随着大量对人体有益的生物活性物质丢失，出现电解质紊乱，水钠潴留，稀释性低钠、低氯、低钾血症，因此，在内科治疗基础上联合人工肝治疗，能提高肝衰竭救治成功率，改善预后[20]。本研究分别对患者临床症状改善、血常规、肝功能、电解质、凝血功能进行全面比较，血常规中主要分析了WBC、HB、PLT，DPMAS+PE组患者治疗后HB、PLT下降幅度小于PE组患者，两组患者WBC比较差异无统计学意义。治疗后肝功能中主要分析了TBIL、DBIL、ALT、AST、ALB、GLO,PE组患者治疗后AST下降幅度大于DPMAS+PE组患者，TBIL、DBIL、ALT、ALB、GLO指标比较，两组差异均无统计学意义。电解质中主要分析了血清中最常见的Na+、Cl-、K+的水平，数据分析显示人工肝治疗后均会有电解质丢失，血Cl-、Na+两组患者比较差异均无统计学意义，DPMAS+PE组患者治疗后K+下降幅度小于PE组患者。PTA是反映肝功能储备功能好坏的重要指标，与病情轻重程度密切相关，人工肝治疗可在一定程度上改善PTA水平，本研究显示PE与DPMAS+PE治疗均可升高PTA，但两组患者血PTA水平比较差异无统计学意义。

本分析的局限性如下：首先，只纳入8篇文献，每篇文献纳入样本量不多；其次，研究统计的治疗后时间不一致，数据可能会有一定的差异，没有分别对某一时间的检验结果进行分析，因此，需要更多的实验及数据、更系统地评价PE与DPMAS+PE治疗重型肝炎的疗效。此外，本分析主要局限于治疗前后时间段，DPMAS+PE及PE治疗对患者长期生存的影响有待进一步的前瞻性研究。

综上所述，PE、DPMAS+PE两种治疗方法治疗重型肝炎均能有效降低胆红素，乏力、腹胀等症状也均有改善[27,15]，且在对TBIL、DBIL、ALT、WBC、ALB、GLO、PTA、Cl-、Na+的影响方面两者无明显差别。DPMAS+PE治疗后对患者K+、HB和PLT下降的影响更小，并可有效减少血浆用量，弥补了单独PE或单独DPMAS治疗的缺陷。因此，有条件尤其是血浆不够的情况下，DPMAS+PE是治疗重型肝炎患者较好的选择。但DPMAS+PE费用较高，也是需要考虑的重要因素。