18F-FDG PET/CT 预测肺外周亚实性结节Ⅰ期肺腺癌脏层胸膜浸润的临床研究

蒋苏香 元建鹏 林显虹 陈志丰 梁宏

肺癌是目前全球公认的患病率和病死率最高的恶性肿瘤，在我国恶性肿瘤中患病率和病死率位居首位。磨玻璃结节（ground glass nodule，GGN）被定义为肺内局灶性淡薄密度增高结节，被掩盖的血管、支气管等肺部结构仍见显示［1］。亚实性结节（subsolid nodule，SSN）包括纯磨玻璃结节（pure ground grass nodule，pGGN）和部分实性结节（part solid nodule，PSN）［2,3］，其中大多数是早期肺腺癌。通常，含有磨玻璃（ground grass opacity，GGO）的恶性结节预后较好［4］。当位于胸膜下肺实质或浸润中的肿瘤仅到达结缔组织而未浸润弹性层时，认为未发生脏层胸膜浸润（visceral pleura invasion，VPI）。如果浸润超出弹性层，则存在VPI［5］。根据国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）第8 版TNM 分期，VPI 是提高直径小于3 cm 的肺癌的T 分期因素之一。VPI 将T 分期从T1增加到T2，并且肿瘤分期从ⅠA期上调至ⅠB期［6,7］，并已得到验证［8］。肺癌18F-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG） 正电子发射断层显像/X 线计算机体层成像（PET/CT）检查，标准化摄取值（standard uptake value，SUV）反映的是其葡萄糖代谢，既往通常以最大标准化摄取值（maximum standard uptake value，SUVmax）大于2.5 作为肺癌诊断临界值。Tanaka 等［9］研究使用高分辨率计算机断层扫描（HRCT）和18F-FDG PET/CT 认为结节SUVmax是VPI 的独立预测因素，SUVmax越大，发生VPI 的可能性就越大。

到目前为止，关于肺癌中VPI 的大多数文献也多都集中在孤立的实性肺结节或肿块上，对于磨玻璃表现的亚实性结节的结节大小、实性成分大小与SUVmax的相关性、亚实性肺结节SUVmax预测VPI 的18F-FDG PET/CT 的研究不多。因此，本研究拟探讨18F-FDG PET/CT 亚实性结节Ⅰ期肺腺癌结节大小、结节实性成分大小与SUVmax的相关性，并对结节的SUVmax、结节与胸膜间距离预测VPI 作诊断效能评价。

资料与方法

1.一般资料

这项回顾性研究免除了患者的知情同意书。对我院PET/CT 中心2010 年1 月～2017 年12 月患者的18F-FDG PET/CT 数据进行回顾性分析。纳入标准包括：（1）术前14 d 内进行术前18F-FDG PET/CT 扫描；（2）肺部为1 mm 薄层HRCT，图像质量清晰，表现为亚实性结节且靠近肺外周；（3）结节大小小于3 cm；（4）在我院完成手术，并且在病理分期证实为Ⅰ期腺癌，无淋巴结转移或远处转移；（5）病理报告有描述VPI 的受累情况；（6）未进行手术前放疗或化疗。排除标准：不符合上述纳入标准的病例被排除。另外，本研究拟探讨亚实性结节18F-FDG PET/CT 对脏层胸膜浸润的临床预测价值，考虑到斜裂胸膜也是脏层胸膜，在收集病例过程中，将靠近斜裂胸膜的2 例结节一并纳入。本研究共纳入65 例患者，共65 个结节。

2.设备及参数

使用Gemini GXL 16 扫描仪（Philips，Best）以3D 采集模式进行PET/CT检查。18F-FDG PET 示踪剂是由我院的回旋加速器中心（Cyclone 10/5 Accelerator，IBA）提供的，其放射化学纯度＞95%。指示患者在进行PET/CT 扫描之前禁食至少6 h，以确保正常血糖水平在2.9～6.0 mmol/L 的范围内。静脉注射5.55 MBq/kg 的18F-FDG 后，所有患者均休息至少1 h。注射后60 min 进行PET/CT 扫描，范围从颅顶到股部中段。CT 参数设置为120 kV、100 mA，准直间距/切片间距5.0/0.75 mm。使用相同位置以3D 模式采集行PET 成像。

所有患者进行常规PET/CT 扫描后立即进行屏气HRCT 扫描。在PET/CT 的16 排高分辨率CT检查。扫描范围是从胸腔入口水平到肋间角的下水平。HRCT 参数如下：管电压120 kV；管电流，自动mA 模式，1 mm 的轴向截面以及2 mm 的冠状和矢状截面，都是通过使用高空间分辨率重组算法进行重组的。

3.图像评估和数据

所有图像均由两名分别具有3 年和9 年临床诊断经验的PET/CT 医生独立评估，事先不知道临床病理信息。如果发生分歧，则通过讨论将其解决以达成共识。肺窗（窗宽1500 HU，窗位-500 HU）和纵隔窗（窗宽300 HU，窗位50 HU）用于评估病变。在1 mm 厚的重组肺窗图像中寻找结节并记录结节形态类型，记录结节距离邻近胸膜的最短距离。为了确定结节大小和实性成分大小，在轴位图像上测量整个结节和内部实性部分的最大径。通过视觉和半定量分析评估PET 图像，结合HRCT 病变位置，选择兴趣区（ROI），并测量最大标准化摄取值（SUVmax）。

4.临床和病理数据

患者的临床数据，包括年龄和性别，是从临床记录数据库中收集的；还查阅了手术记录和病理报告系统。所有切除的标本均用甲醛液固定，并用苏木精和伊红（HE）染色以进行最终病理诊断。由两位病理医生在临床和影像的均未知的情况下对所有组织切片进行了复阅，如有分歧，则讨论达成共识。

5.统计分析

亚实性结节Ⅰ期肺腺癌患者的年龄、性别，血清CEA 水平，结节形态类型、结节大小、结节实性成分大小及SUVmax、结节与胸膜距离、病理VPI 等资料，对连续变量，均以P-P 图及Shapiro-Wilk 检验进行正态性检验。另外若变量SUVmax、结节与胸膜距离服从正态分布，再以Levene 检验进行方差齐性检验。正态分布资料以均数±标准差描述，非正态分布资料用中位数和四分位间距描述；分类变量用频数（频率）描述。连续变量之间作相关性分析，满足正态分布资料采用Pearson 相关分析，非正态分布资料且变量间存在单调关系的，则采用Spearman 相关性分析。临床及PET/CT 结节大小、结节实性成分大小与SUVmax的相关性，|r|≤0.3 为相关性较差，0.3<|r|<0.7 为中度相关，|r|≥0.7 时为高度相关。P＜0.05 为差异有统计学意义。VPI 阴性和阳性两组间比较，SUVmax、结节与胸膜间距离若服从正态分布及满足方差齐性则采用独立样本t 检验；否则采用Mann-Whitney U 检验。联合诊断用二元Logistic 回归获得纳入变量的模型的预测概率。绘制ROC 曲线由Medcalc（Version 15.2）软件完成，其余统计学分析使用SPSS（Version 21）软件完成。

结果

1.一般资料

这项回顾性研究共纳入65 例患者，其中男27例（41.5%），女38 例（58.5%），共65 个结节。在18F-FDG PET/CT 图像中检出10 例pGGN（15.4%）和55 例PSN（84.6%）。在61 例肺叶切除术（93.8%）和4 例肺楔形切除术（6.2%）中，有63 例胸腔镜手术（96.9%）和2 例常规开胸手术（3.1%）。所有病例中，病理VPI 阳性30 例（46.2%），VPI 阴性35 例（53.8%）。

2.亚实性结节Ⅰ期肺腺癌临床资料与SUVmax相关性

连续变量中年龄符合正态分布，年龄39～76 岁（平均58.42±9.29 岁）。而其他连续变量包括血清CEA 水平，结节大小、结节实性成分大小及SUVmax、结节与胸膜距离均不符合正态分布（P 值分别是＜0.001、0.007、0.002、0.001、＜0.001），它们的中位数及四分位数间距分别为（2.06、2.27），（21.00、11.00），（10.00、14.00），（1.5、1.5），（1.0、5.0）。

亚实性结节Ⅰ期肺腺癌男性组的结节SUVmax中位数为1.60，女性组的中位数为1.35，使用Mann-Whitney U 检验显示，不同性别间的结节SUVmax无统计学差异（P=0.942）。使用Spearman 相关性分析，年龄与结节SUVmax的不存在相关性（rs＝0.225，P=0.072）。血清CEA 水平与结节SUVmax不存在相关性（rs＝-0.022，P=0.863）。

3.亚实性结节Ⅰ期肺腺癌PET/CT 结节形态学变量与结节SUVmax 相关性

本研究中，亚实性结节Ⅰ期肺腺癌PET/CT 结节形态学变量有结节形态类型、大小、结节实性成分大小。使用Spearman 相关性分析显示，结节大小与SUVmax成正相关（rs＝0.778，95%CI：0.671～0.847，P＜0.001）。结节实性成分大小与SUVmax成正相关（rs＝0.803，95%CI：0.696～0.868，P＜0.001）。比较结节大小、结节实性成分大小与SUVmax的相关系数rs 及其95%置信区间，发现置信区间有重叠，不能认为两者Spearman 相关系数有统计学差异。亚实性结节Ⅰ期肺腺癌共65 例，pGGN 有10例（15.4%），PSN 有55 例（84.6%），pGGN 组的结节SUVmax中位数为0.6，PSN 组的SUVmax中位数为1.8。Mann-Whitney U 检验显示，PSN 组结节SUVmax高于pGGN 组的，差异有统计学意义（P＜0.001）。

4.亚实性结节Ⅰ期肺腺癌结节SUVmax、结节与胸膜间距离与VPI 的关系

亚实性结节Ⅰ期肺腺癌共65 例，术后病理有30 例出现脏层胸膜浸润，VPI 阳性率为46.2%。VPI 阴性组的结节SUVmax中位数为0.9，阳性组的中位数为2.0。Mann-Whitney U 检验显示，VPI 阳性组结节SUVmax高于阴性组，差异有统计学意义（P＜0.001）。VPI 阴性组的结节与胸膜距离的中位数为5.0 mm，阳性组的结节与胸膜距离的中位数为0.0 mm。Mann-Whitney U 检验显示，VPI 阳性组结节与胸膜的距离比阴性组的近，差异有统计学意义（P＜0.001）。如表1 所示，通过SUVmax、结节与胸膜距离及两个因素联合诊断VPI，分别绘制受试者工作特征曲线（ROC）（图1），SUVmax的曲线下面积（AUC，95%CI）为0.787，（0.667，0.879）。当结节SUVmax临界值大于1.0，其灵敏度100.0%，特异度60.0%，阳性预测值68.2%，阴性预测值100.0%。结节与胸膜间距离的曲线下面积（AUC，95%CI）为0.755，（0.632，0.853），当结节与胸膜距离临界值小于4.0 mm，其灵敏度96.7%，特异度57.1%，阳性预测值65.9%，阴性预测值95.2%。而联合诊断的曲线下面积（AUC，95%CI）为0.902（0.803，0.962），当临界值取大于0.38，其灵敏度96.7%，特异度71.4%，阳性预测值74.4%，阴性预测值96.2%。经Delong 检验，两个因素联合诊断的诊断效能要优于结节与胸膜间距离单一因素的诊断效能（P＜0.05），联合诊断的诊断效能与SUVmax单一因素无统计学差异（P＞0.05）。图2～4 分别展示了3 例结节，结节与胸膜距离、SUVmax不同与病理VPI 的状态。

图1 SUVmax、结节与胸膜距离及联合诊断预测VPI ROC 曲线

图2 a)男，54 岁，CT 肺窗横断面右肺上叶外周pGGN，结节大小11 mm，实性成分大小0 mm，结节紧靠胸膜（箭）；b)PET/CT 结节 18F-FDG 摄取情况，SUVmax 为0.3，纵隔池本底1.4；c)肿瘤（深色区域）未侵犯脏层胸膜，VPI（-），箭示脏层胸膜（HE×40） 图3 a)女，51 岁，CT肺窗横断面左肺下叶外周PSN，结节大小18 mm，实性成分大小13 mm，结节紧靠胸膜（箭）；b)PET/CT 示结节18F-FDG 摄取情况，SUVmax 为1.9，纵隔池本底2.1（箭）；c)肿瘤（深色区域）侵犯脏层胸膜，VPI（＋），箭示脏层胸膜（HE×40） 图4 a)男，72 岁，CT 肺窗横断面右肺上叶外周PSN，结节大小30 mm，实性成分大小24 mm，离胸膜最小距离4 mm（箭）；b)PET/CT 结节 18F-FDG 摄取情况，SUVmax 为2.4，纵隔池本底1.8；c)肿瘤（深色区域）侵犯脏层胸膜，VPI（＋），箭示脏层胸膜（HE×40）（参见封面彩图）

表1 亚实性结节肺腺癌结节SUVmax、结节与胸膜间距离及联合诊断预测VPI

讨论

笔者既往研究肺癌的PET/CT 多基于实性结节，以SUVmax大于2.5 作为提示恶性结节的一个参考临界值［10］。亚实性结节的腺癌含有GGO，肿瘤细胞密度较实性结节低，通常其临床分期较早，显然不能用此临界值提示恶性程度［11］。VPI 是提高直径小于3 cm 的肺癌的T 分期因素。而对于亚实性结节的PET/CT 的葡萄糖代谢情况及其与病理脏层胸膜浸润的关系的研究较少。亚实性结节的SUVmax、结节与胸膜距离在不同病理VPI 状态是否存在差异还不清楚，而VPI 对于此类结节肺癌的术前分期预判较为重要。

1.亚实性结节大小、结节实性成分大小与SUVmax的相关性

本研究结果显示亚实性结节大小、结节实性成分大小与SUVmax存在高度正相关性。结节的SUVmax是一种反映肿瘤大小和密度的综合指标，与结节肿瘤负担有关，是一个较好的肿瘤侵袭性指标［12］。而结节大小、实性成分大小反映肿瘤的形态方面。和既往的实性结节类似［13］，亚实性结节大小与结节的葡萄糖代谢相关。但在某些情况下，虽然结节大小很大，但实性密度很低，肿瘤细胞较少，不完全填充肺泡腔。本研究中结节实性成分大小与SUVmax的相关系数的数值要高于结节大小与SUVmax的相关系数，虽然统计学上没有差异，但也可能提示结节实性成分大小与SUVmax的相关性更高的一种趋势，是因为亚实性结节中的实性成分更多的是肿瘤细胞，反映的是肿瘤更真实的葡萄糖代谢。在本研究中，PSN 组的SUVmax的中位数要高于pGGN 组。一些病例中，一些结节相对较大，但SUVmax较低，可能实性成分较少，肿瘤细胞较松散密度低的原因。通常SUVmax越高，预示着结节的增殖活跃，侵袭性更高。而SUVmax又是一种重复性较好的影像学指标。

2.亚实性结节SUVmax、结节与胸膜的距离预测VPI

目前，脏层胸膜浸润的判断要通过术后病理 切片，NSCLC 的肿瘤的SUVmax与VPI 有关［14-16］，18F-FDG 摄取越高，肿瘤的增殖和侵袭性越高。Tanaka 等［9］研究运用PET/CT 和HRCT 发现，在HRCT 中，结节小于3 cm 和胸膜接触宽度是肺腺癌VPI 的危险因素。既往的研究认为结节大小，实性成分大小，或结节-胸膜关系与脏层胸膜浸润有关［17-19］。目前还未有亚实性结节的SUVmax与预测脏层胸膜浸润的研究。考虑到实际上病理脏层胸膜浸润发生的位置情况，研究纳入的绝大多数靠近外周和极少数靠近斜裂胸膜的结节，并记录了结节与胸膜的距离这个变量。本研究结果显示SUVmax、结节与胸膜的距离在VPI 阴性和VPI 阳性组差异有统计学意义。VPI 阳性组的结节与胸膜间距离要近于阴性组，也就是说VPI 阳性组的结节位置更靠近胸膜。笔者认为结节离胸膜越近，在解剖因素上解释，更易累及胸膜，VPI 发生的可能性越大。

本研究中VPI 阳性组的结节SUVmax要高于阴性组，这与Tanaka 等［9］研究认为SUVmax值越大，存在VPI 的可能性较大的观点相似，与其不同的是他们纳入了的样本最大为122 mm 的实性结节和肿瘤，而本研究纳入的均为3 cm 以下的亚实性结节。本研究认为相对于HRCT 预测VPI，SUVmax是一个比较稳定和可靠的预测因素，可能是因为亚实性结节中GGO 是肿瘤细胞较少或者其他肺泡不完全填充的反映；而实性成分通常是成纤维细胞增殖或肿瘤侵袭的区域，比GGO 更具侵袭性［19］。因此，更高的SUVmax反映了结节更高的侵袭性，这可能会提高VPI 发生的机会。另有研究表明，极低的SUVmax可反映肿瘤的非侵袭 性［20］。Maeda 等［16］研究发现SUVmax小 于1.0 的ⅠA期 肺腺癌结节没有发生胸膜浸润。同样Tanaka 等［9］发现不管肿瘤大小如何，SUVmax小于1.3 的患者均没有发现胸膜浸润。在本研究中，SUVmax小于1.0 的有21 例均未发生VPI，这与Maeda 等［16］的研究相似，但与Tanaka 等［9］的研究有差异。在本研究中，结节的SUVmax在1.1～1.3 这个范围，有6 例发生VPI，而这6 例结节均是相邻或紧靠胸膜的。这些结果提示，SUVmax不超过1.0 的肺腺癌不存在VPI风险，具有较高的阴性预测值。笔者推测是因较低的SUVmax可能有较低的肿瘤浸润性，也有可能减少VPI 发生的机会。但是这需要更多病例来验证。

研究中通过结节SUVmax、结节与胸膜间距离及联合两个变量预测VPI 的ROC 曲线提示，结节SUVmax（临界值大于1.0）及结节与胸膜间距离（临界值小于4.0 mm）其灵敏度都较高，但特异度都不高。而两个变量联合诊断效能提升，特异度提高较明显。两个因素联合诊断VPI 的诊断效能较结节与胸膜距离的这一单个因素的诊断效能要优，提示在临床工作中，对于此类靠近胸膜的亚实性结节，不仅要关注其与胸膜的距离，更要关注其SUVmax值，联合诊断从而更好的术前预测VPI状态。

3.局限和展望

另外，在本研究中65 例患者有30 例发生VPI（46.2%），高于先前报道的11.5%～26.8%［21,22］。其原因有：首先，病理未采用弹性染色标准判断脏层胸膜浸润情况，较真实情况存在一定误差；其次病例存在选择偏倚，纳入病例均是手术病例，且PSN病例比例偏多，相对于pGGN 恶性程度更高；最后本研究纳入的样本量相对不够。因此VPI 发生率要比其他研究高，需要后期进一步优化研究方案来验证。

本研究存在以下局限：（1）由于回顾性研究设计的本身局限性及外科手术病例不可避免的存在选择偏倚。（2）纳入病例数较少。（3）病理评估仅使用HE 染色，没有另外使用弹性染色。（4）一些数据（例如结节大小和实性成分大小）是在二维图像上手动测量的，因此测量结果可能不能真实准确代表球性结节本身。未来的研究可能需要通过设计前瞻性研究，纳入更多病例，更精准的病理学染色评估标准和三维软件自动测量，也可通过影像组学的方法，建立更好的基于18F-FDG PET/CT 的亚实性结节Ⅰ期肺腺癌脏层胸膜浸润的预测模型，提升模型的临床实用性。（5）本研究设计最初考虑到一般Ⅰ期肺腺癌的预后较好，5 年生存率较高，未进一步跟踪记录后期（肿瘤复发或转移）等临床数据。

表现为亚实性结节的肺腺癌的结节大小、实性成分大小均与结节的SUVmax呈高度正相关。亚实性结节Ⅰ期肺腺癌病理VPI 情况不同，原发灶结节的SUVmax和结节与胸膜间距离存在差异。对于3 cm 以下靠近肺外周的亚实性结节患者的18F-FDG PET/CT 图像，结节SUVmax取1.0 临界值，结节与胸膜间距离取4.0 mm 为临界值，灵敏度高，但特异性度不高，结合结节SUVmax与结节与胸膜间距离联合诊断，可提高VPI 的诊断效能及特异度。